原标题：陈功教授：一个好“主意”（A Good IDEA）——全面Ⅲ期结肠癌含奥沙利铂术后辅助化疗的个体化模式 西班牙马德里时间2017年9月11日下午，2017欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，进行了本次会议结直肠癌领域最重要的特别专场，即“当临床需求超越统计学：结肠癌辅助化疗3个月还是6个月的故事（When clinical practice demands to go beyond statistics: Adjuvant chemotherapy of colon cancer. The 3 vs 6 month story）”专场。虽然是年会正式学术研讨议程中的最后一天，在整体会场参会人数明显减少的情况下，召开专场的马德里会议大厅，参会者的上座率却超过了90%，这从侧面说明学者们对内容的期待，也反应了即将要讨论的临床问题是目前最大的热点之一。笔者也在此将亲历会场的，与全国同道分享，以期促进临床实践的发展，提高患者的获益。
正如ESMO在开场致辞中提到，2017美国临床肿瘤学会（ASCO）年会首次公布IDEA研究结果，便掀起了讨论的热潮，也带来了诸多困惑。 例如，临床意义与统计学意义之间如何平衡、不疗方案（CAPOX与FOLFOX）之间如何选择、不同度如何定义等，以及应该如何正确解读这些数据、临床实践中应该如何决策，这些临床问题都亟需解决。 基于此背景，ESMO设置的这个特别专场，尤显睿智和远瞩，同时，也很接地气。特别专场目的相当清楚： “要达到什么目标？“当听众走出会场的时候，都能带回去很清晰的信息（walk out with a clear message）。”
本次会议法国IDEA、意大利TOSCA和英荷SCOT三项研究和全球IDEA研究进行了数据更新，日本ACHIEVE研究是第一次公布数据。
研究主要更新了改良mPP人群的数据，即实际接受治疗时间在3个月组≥2.5个月的患者（924/1008，91.7%）、在6个月组≥5个月的患者（833/1014，82.2%），最后结果改良意向性治疗（mITT）人群的3年无病（DFS）率，3个月和6个月组分别是72%对76%（HR=1.24）；校正mPP人群3年DFS率为72%对78%（HR=1.36）。两数据集均为优效性，显示6个月组优效于3个月组，但在低危组（T1-3N1）患者，优效性就了。 最后，法国IDEA研究结论认为，接受FOLFOX辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者，6个月对比3个月的率差值为8%（66%对58%），差异显著，应治疗6个月而非3个月。 而在低危组，6个月辅助化疗对3个月的获益差异为2%（83%对81%），无显著差异，考虑治疗毒性等问题，3个月辅助化疗是可以的。
研究一共入组1313例Ⅲ期肠癌患者，mITT（接受至少1程化疗）为1291例，其中75%患者接受CAPOX方案，25%接受mFOLFOX6方案。 中位随访39个月后的mITT结果，3年DFS率在3个月和6个月组分别为79.5%对77.9%（HR=0.95），非劣效达成，数值上3个月更佳，低危组尤甚（90.5%对87.3%）。高危组也未有显著差异（65.4%对66.5%）。
美国梅奥诊所的格罗斯（Axel Grothey）教授代表全球IDEA研究组汇报了更新数据。他采用更加直观的表格法，结合不同的统计学结果（3个月对6个月，用绿色表示非劣效达成，表示非劣效未达成、红色表示劣效达成），来展现最终结果（表1）和基于此结果的临床推荐（表2）。
在对不同因素间DFS结果不同而进行的交互检验中发现，不同方案（CAPOX对比FOLFOX）与疗效之间存在显著的交互作用（P=0.0061），而不同度分组（低危对比高危）与疗效之间反而不存在显著交互作用（P=0.11）。但需要注意的是，方案并不是随机分组而是由临床医生主观选择，但度构成的所有参数T和N则是随机分层因素。 由于对于每一位实际的个体患者，使用的方案、患者的度分组都是独一无二的，因此，IDEA研究结果也将这两个因素完全考虑进去，这表明医生在临床决策时，已经不可能再将IDEA研究结果笼统进行分析。也就是说，ITT或mITT人群的结果无法知道具体的每一种实际临床情形，必须根据不同方案、不同度的亚组分析来为实际病例提供个体化的临床决策。 表1和2里有不同颜色底纹的情形，简明扼要地为临床医生提供了基于统计学意义的结果和临床决策选择。
英国莫恩（Tim Maughan）教授（COIN研究主要研究者）代表临床医师进行了现场讨论，支持缩短辅助化疗疗程。 首先，他认为IDEA研究设计关注重要的临床线个月含奥沙利铂标准化疗完成度低，因耐受性和奥沙利铂神经毒性问题，近10年患者依从性未得到根本改善；②减少3个月的化疗可显著降低毒性，神经毒性减少2~6倍，腹泻减少20%~30%，黏膜炎减少2倍，手足综合征减少2~3倍，大大提高患者生活质量；③节约医疗资源，带来巨大社会效益，据IDEA研究估算，欧洲每年新发Ⅲ期结肠癌约11万2千例，如果均使用3个月CAPOX辅助化疗，可节省近5.8亿欧元/年。笔者认为，这对癌症群体庞大、经济发展欠佳的我国，意义更加重大。 其次，他分析了不同方案中CAPOX和FOLFOX疗效差异的原因。支持CAPOX疗效可能优于FOLFOX的有以下几点：第一，持续5-氟尿嘧啶（FU）可提高抗瘤效果，持续静脉输注5-FU疗效优于推注FU/LV；口服卡培他滨模拟了小剂量持续静脉给药，在为期21天治疗周期里，14天都有药物，而FOLFOX组药物时间只有2天。第二，治疗前4周，奥沙利铂累积剂量CAPOX组为260 mg/m2，FOLFOX组仅为170 mg/m2。而辅助化疗前4周可能有更加关键作用。研究表明辅助化疗每延迟4周，获益即减少11%，而在前4周奥沙利铂剂量的不足，是否与化疗延迟具有同样的影响呢？这是有可能的。不支持CAPOX疗效优于FOLFOX的为：①在晚期结直肠癌治疗，尚无表明CAPOX疗效优于FOLFOX，②差异是否由患者选择造成，即CAPOX组患者群体具有更好的预后。最后，Maughan教授，只要患者能耐受，均使用CAPOX，因为对占多数的低危患者，3个月CAPOX就能实现临床疗效；而使用FOLFOX，则须要6个月（即便是低危患者）。对3个月CAPOX与6个月FOLFOX孰优孰劣，很难设计研究来回答，且缩短疗程临床吸引力更大。 笔者对不支持CAPOX疗效优于FOLFOX的两个观点有不同看法。第一，转移性疾病情况可能完全不同于辅助化疗情况，例如某些晚期治疗有效靶向药物在辅助化疗就无效。第二，预后因素不均衡也未可信。研究的不同方案间患者及病例特征显著不均衡，对预后影响也并不一致：对预后有不良影响的PS评分、毒性在FOLFOX组更多；同样预后不良因素如高龄、T4和高危患者则在CAPOX组更多。将两方案间的疗效差异归因于群体基线不均衡并不准确。是否以前我们想当然认为的辅助化疗领域CAPOX等效于FOLFOX的观点是错误的呢？从IDEA的结果来看，完全有这个可能。
美国大学统计师比斯（Buyse）教授首先肯定了大样本研究的可靠性，即统计学是阴性结果研究，未达到非劣效终点，从HR的95%CI分布（1.00~1.15），3个月疗效劣效于6个月。 从可能遗漏机会角度，Buyse教授重点分析了不同度和不同方案与疗效间存在的交互作用，发现差异更多与方案有关，提示存在选择差异（或真正差异），在分层设计中考虑方案随机（但显然不会再有类似设计的研究）。此外，IDEA研究采用的改良意向治疗人群（ITT）和改良符合方案（PP）人群，都有患者删失导致的偏倚。IDEA研究在治疗3个月后针对停止治疗和继续治疗进行随机。从临床医生角度，统计师的愿景太理想化，现实是即便医生想为患者治疗满6个月，但有一部分（大约25%）患者就是无法完成，可见3个月后再随机，依然改变不了患者删失问题。更加遗憾的是，IDEA研究整体PP集数据仍未公布，结合13年前的 MOSAIC研究，迄今为止未有完成和未完成6个月治疗群体的数据分析。 作为临床医生，笔者完全不赞同“统计学上是阴性结果研究”。试问，IDEA研究ITT结果显示3个月组无病率（DFS） 较6个月组减少0.9%，据此便说这是“6个月优于3个月”的阳性研究，临床医生很难接受“所谓的”统计学显著差异但“毫无临床价值”的0.9%。临床医生在无法自己时，就更无法患者多进行3个月化疗了。其次，研究设计假设里可接受的3年DFS下降是2.7%（非劣效HR上限为1.12时），而实际DFS受损才0.9%，为何不能接受，不知统计学家怎样处理HR和实际DFS差异的。
会议开创性地将患者态度标准化地纳入考量体系。2017 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会后，笔者提出Ⅲ期结肠癌辅助化疗将会是“基于度分层，考虑患者耐受性和治疗毒性”的个体化模式；这次会议专家给出了具体答案。 患者问卷调查核心内容是“鉴于治疗毒性和治疗带来的不方便性，假如减少3个月的辅助化疗，您能接受多少可能被的率？”（率分3个层次：1%~2%，2%~4%和＞4%）。回答将1%~2%的患者被定义为“抗癌斗士”（fighter），可能代表为获得哪怕1%获益机会而愿意承受一切负担。其他两层次患者被定义为“宿命论者”（talist），大概代表不刻意追求微小疗效，希望更好生活，减少不良影响，愿意稍多时间（表3）。
在将患者分为“抗癌斗士”和“宿命论者”两个群体后，结合患者度分组（低危对高危）和可获得的化疗方案（CAPOX对FOLFOX），Ⅲ期患者就会出现多种临床情形。 会议现场邀请来自全球的12位专家进行投票，其中11位为临床医生，1位为统计师，均是IDEA研究者。 表4中黑色“X”代表“宿命论者”，红色“X”代表“抗癌斗士”。共有8种临床情形（即8个问题），分别如下：①如果仅能使用FOLFOX方案，患者是低危（T1-3N1），3个月还是6个月？（表4）②如果仅能使用FOLFOX方案，患者是高危（T4或N2），3个月还是6个月？③如果仅能使用CAPOX方案，患者是低危（T1-3N1），3个月还是6个月？④如果仅能使用CAPOX方案，患者是高危（T4或N2），3个月还是6个月？⑤如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是低危，3个月还是6个月？⑥如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是高危，3个月还是6个月？⑦如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是N2高危，3个月还是6个月？⑧如果可以使用FOLFOX或CAPOX方案，患者是T4高危，3个月还是6个月？ “抗癌斗士”型患者：①低危（T1-3N1），一致推荐3个月CAPOX（11/11票）；③高危N2，通常推荐3个月CAPOX（8/11票），部分推荐6个月（3/11票）；④高危T4，一致推荐6个月，CAPOX（8/11票）或FOLFOX（3/11票）。
IDEA研究让我们对结肠癌辅助化疗有了更好的反思，既往十几年一直根深蒂固的三个“想当然”命题面临全面挑战：想当然认为所有Ⅲ期结肠癌都应该同样进行辅助化疗；想当然认为奥沙利铂也需要使用6个月，因为5-FU使用6个月；想当然认为辅助化疗领域CAPOX等效于FOLFOX。IDEA研究让我们意识到，上述三个“想当然”，也许都是错误的。是时候去探索如何更合理、科学地将Ⅲ期结肠癌进行度分层，更应该去探索不同方案间差异的原因所在，也值得去探索Ⅲ期结肠癌中是否还有一些不需要奥沙利铂、甚至不需要辅助化疗的患者。在探索同时，基于IDEA研究结果，也是时候改变现行的Ⅲ期结肠癌辅助化疗模式了，相信IDEA研究组的“基于患者主观意愿分型＋疾病度分组，考虑具体化疗方案和治疗耐受性”的个体化模式将会全面，值得在我们的临床实践中去推行。 推荐：
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