非小细胞肺癌脑转移的治疗研究进展

　　，NSCLC）是肺癌的常见病理类型，约占所有肺癌的85%。而脑转移瘤是NSCLC最常见的远处转移，占经CT诊断为脑转移瘤的50%，NSCLC脑转移的发生率约为30%，各研究报道的发生率为17%~54%，并且在15%~40%的病例中，大脑是NSCLC首要的脑转移部位，该类患者目前多以维持生活质量和提高率的目标进行姑息治疗。

　　近年来，随着诊疗技术不断发展，尽管肺癌发病率上升，但肺癌局限性疾病往往能得到良好的控制，患者期延长。但是，远处转移的发生率也随之增加，肺癌继发脑转移的发生和诊断率也在逐年升高，NSCLC脑转移的治疗逐渐成为患者和临床医生的主要关注点，同时也是医疗系统的经济负担之一。

　　虽然NSCLC患者的脑转移治疗和管理方面有进展，但转归仍较差，中位期少于6个月。如何有效治疗NSCLC转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大程度地延长患者时间成为研究的重点。目前，对于NSCLC脑转移的常用治疗方法包括手术、全脑放射治疗（whole-brainradiotherapy）、立体定向放射治疗、化疗及生物靶向治疗等，但仍没有治疗脑转移的理想治疗方法，大多数患者的治疗都是采用以上常用的综合治疗方法，治疗方案需考虑到很多因素，如患者年龄、功能状态、原发肿瘤类型、颅外疾病的严重程度、先前的治疗方案以及颅内病变的数量。文中旨在对NSCLC脑转移常用治疗方法和策略的研究进展进行综述。

　　与化疗、放疗等其他治疗方法比较，手术治疗具有其自身的优点：①全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；②获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；③手术能切除全部肿瘤而达到局部治愈。但是，脑转移瘤患者是否适合手术切除则取决于肿瘤个数、大小和部位、组织学类型、患者的状况等。由于脑转移患者都是晚期，还应整合所有因素综合权衡，手术选择应谨慎。

　　目前而言，并不推荐手术治疗为NSCLC脑转移的首选治疗手段，受众多因素的，了手术治疗在临床中的应用。一般手术治疗仅针对脑内转移灶数目较少（不超过3个）、部位适合且易于切除的患者。对于多发脑转移瘤手术治疗目前尚有争议，3个以上脑转移病灶治疗应首选全脑放射治疗或立体定向放射治疗。在肿瘤导致的严重脑积水，甚至颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝危及患者生命的情况下应行手术减压，为之后的治疗争取最大益处。因此，手术治疗对于脑转移瘤是有效果的，但适用范围窄，多作为患者应急首选。

　　1.2.1全脑放射治疗：为脑转移瘤的主要局部治疗措施，全脑放射治疗可以缓解晚期NSCLC脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。主要适应证包括高龄、Karnofsky体力状态评分（Karnofskyperformancescalescore）差、颅内多发转移病灶、行立体定向放射治疗失败后的治疗以及手术切除病灶后的辅助治疗。虽然，全脑放射治疗的颅内有效率（RR）为35%，可改善头痛（82%）、运能（61%~74%）和心理状态，但由于受正常脑组织的放射剂量，难以根治颅内病变，约1/3脑转移患者经全脑放射治疗后颅内病变未能控制，50%脑转移患者病死于颅内病变进展，中位期仅为4~6个月。

　　故对于就医条件许可、随诊方便的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟全脑放射治疗，留待作为治疗手段。随着立体定向放射治疗及靶向治疗等综合治疗手段的迅速发展，大部分NSCLC脑转移患者期逐渐延长，同时对全脑放射治疗导致的神经认知功能损伤的关注和研究越来越多，神经认知功能损伤主要表现为短期及晚期记忆力下降，生活质量降低，这可能与放射线照射导致的海马结构损伤有关。多项试验研究探讨海马的全脑放射治疗方案，将海马区最大剂量在9~16Gy，认为可降低神经认知功能下降的发生率，且治疗后海马区转移的发生率仅为1.4%~4.5%。

　　总的来说，随着脑成像技术诊断的进展，在肿瘤脑区足够放射剂量的同时，如何减少非肿瘤脑区放射剂量渐成为关注的重点，因而立体定向放射治疗成为了现在放疗技术的主流。

　　1.2.2立体定向放射治疗：立体定向放射治疗具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点，能够很好的周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，且对患者认知功能的影响小，已逐渐成为脑转移瘤的重要治疗手段。过去常认为立体定向放射治疗仅适用于局部小体积转移瘤，但随着放疗仪器和图像引导设备的日渐先进，立体定向放射治疗的适应证已日益广泛。

　　NSCLC脑转移治疗主要包括：立体定向放射外科、分次立体定向放射治疗（fractionatedstereotacticradiotherapy）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionatedstereotacticradiotherapy,HSRT）。立体定向放射外科：包括X刀、伽玛刀（γ刀）和射波刀（cyberknife），X刀、伽玛刀和射波刀等设备均属于立体定向放射治疗的范畴。对于1~4个NSCLC脑转移瘤病灶，单纯立体定向放射治疗比单纯全脑放射治疗具有更好的优势，且能更好地保留认知功能。对于大体积病灶（通常为3 cm），有文献报道采用分次立体定向放射治疗和HSRT治疗后的1年疾病控制率为61.0%~96.6%，不良反应可耐受。分次立体定向放射治疗的单次剂量3.5~4.0Gy，总剂量52.5~60.0Gy。由于颅内肿瘤难以完整切除且有复发可能，故术区局部结合放疗实为必要。因此，在立体定向放射治疗技术不断革新的基础上，应根据患者各方面的情况综合考虑放疗方式的选择，制定最佳治疗方案。

　　1.2.3预防性颅脑放射治疗：NSCLC脑转移会引起危及生命的症状，严重损害患者生命质量，导致期缩短，因此尝试预防性颅脑放射治疗NSCLC脑转移的策略被提出，以期减少患者脑转移的发生率、改善生活质量和最终的率。虽然预防性颅脑放射治疗可能与神经认知功能衰退相关，但这种风险需要与脑转移发生率和患者率的潜在收益进行平衡。Gore等（2011）进行了目前最大的一项临床随机实验（RTOG0214），但由于获益缓慢而过早结束。实验旨在显示预防性颅脑放射治疗对的可能益处，在局部晚期NSCLC（ⅢA期或ⅢB期）完成局部治疗（手术，放化疗或无化疗）后，无远处转移或进行性疾病的患者被随机分配到预防性颅脑放射治疗组与对照组。预防性颅脑放射治疗组1年脑转移灶明显减少（7.7%vs.18.0%，P=0.004）。然而，两组的1年整体率比较，差异无统计学意义（75.6%vs.76.9%，P=0.86）、1年无病期组间比较，差异也无统计学意义（56.4%vs.51.2%，P=0.11）。

　　预防性颅脑放射治疗组的中位总期为25.8个月，对照组为24.8个月（P=0.86）。Li等（2015）在一项实验中调查了ⅢA/N2期NSCLC患者接受预防性颅脑放射治疗（30Gy/10f）的情况。与对照组比较，预防性颅脑放射治疗组复发减少30%。所有患者在随机化前均进行辅助化疗。预防性颅脑放射治疗组患者的中位无病率高于对照组[（28±5）月与（21.2）个月比较]。

　　预防性颅脑放射治疗组的脑转移精算率3年和5年分别为13.7%和20.3%，对照组分别为44.2%和49.9%（P0.001）。两组总体率、生活质量和症状的恶化差异无显著性。总之，在RTOG0214随机试验的基础上，对照组患者脑转移的可能性高于预防性颅脑放射治疗组的2.52倍，预防性颅脑放射治疗似乎能延迟脑转移的发生，但这些实验的不足之处在于未能记录患者的总体率。预防性颅脑放射治疗初衷很好，在发生率上有改善，但是大多数研究认为对率无明显影响，可能具体方法上还需进一步提高。与无预防性颅脑放射治疗比较，预防性颅脑放射治疗后神经认知功能似乎适度改变。使用化疗伴随预防性颅脑放射治疗以及大剂量放射治疗，会导致神经毒性显著增加，这些神经功能和智力损伤也是临床医生关注的问题。此外，患者必须被告知预防性颅脑放射治疗的潜在危害（通常是中度的）。老年患者和血管因素患者的神经毒性风险似乎较高。在高危NSCLC患者中使用预防性颅脑放射治疗仍在进一步研究中。

　　治疗是NSCLC重要的综合治疗手段之一，也是NSCLC脑转移不可或缺的治疗手段。传统上，化疗在NSCLC患者的治疗中作用有限。对于MRI筛查发现的无症状脑转移，在开始局部脑治疗之前，监测对治疗的脑反应是被普遍接受的。根据原发性肿瘤的基因型特征以及患者特征。脑转移的大小和数量，目前的治疗更加个性化，更侧重于平衡治疗效果以对抗神经毒性。有越来越多的表明酪氨酸激酶剂在脑转移中的有效性，特别是EGFR突变患者的有效性。以下主要介绍目前研究最热的靶向治疗和免疫治疗。

　　NSCLC是一种基因复杂的疾病，机制导致这种恶性肿瘤脑转移的研究尤其具有挑战性，患者往往因为影像学发现而进行脑部病变的治疗。

　　在一些病例中，临床提示手术切除，其组织可以得到合适的靶向治疗研究。目前比较热门的研究包括：细胞周期蛋白依赖性激酶剂、表皮生长因子受体（epidermalgrowthctorreceptor，EGFR）剂，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mTOR），梦见飞机失事丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）途径，靶向性细胞变化的识别，如EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）基因重排，已经改变了NSCLC患者的标准治疗，为NSCLC脑转移提供了新的治疗选择。

　　2.1.1EGFR剂：EGFR突变主要集中在编码酪氨酸激酶的外显子18~21，特别是可逆性的EGFR-酪氨酸激酶剂（epidermalgrowthctorreceptortyrosinekinaseinhibitor，EGFR-TKIs）的结合位点。几乎仅在非鳞状NSCLC中发现了这些突变，特别是乳头状腺癌和胚层腺癌。虽然在同一NSCLC患者可能偶尔发生两个或两个以上基因突变，但是EGFR突变还是被认为和其他改变是互相独有的，如K-Ras和HER2基因突变或ALK基因重排。

　　Sholl等（2015）在一项肺癌突变研究中发现，在入组的转移性肺腺癌患者中，发生EGFR基因突变的占22%。据报道，NSCLC患者中EGFR基因突变的白种人占5%~10%，白种人吸烟者占30%，亚裔非吸烟者占60%。EGFR突变在女性（20%~62%）中的发生率高于男性（1%~19%）。

　　2.1.2第一代EGFR-TKI，包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，已被与EGFR突变NSCLC患者的一线化疗比较，可提高患者的无进展期（progressionfreesurvival）和中位总体期，美国食品和药物管理局（FDA）已批准其用于EGFR突变的NSCLC脑转移患者的治疗。厄洛替尼二线治疗无症状的NSCLC脑转移患者的颅内有效率为58.3%，而对EGFR基因突变的NSCLC患者，颅内有效率高达88.9%。吉非替尼单药治疗EGFR基因突变的肺腺癌伴脑转移患者的客观有效率为87.8%，中位颅内无进展期为14.5个月，中位总体期为21.9个月。

　　CTONG1201研究显示，与全脑放射治疗、化疗相比，埃克替尼显著改善了合并脑转移的EGFR基因突变晚期NSCLC患者的期，中位颅内无进展期分别为4.8个月和10.0个月，颅内客观有效率分别为40.9%和67.1%。然而，这些肿瘤药物影响中枢神经系统的有效性临床主要来自小型前瞻性或回顾性的观察性研究和病例分析。

　　总的来说，第一代EGFR-TKI虽然已经达到相对较高的中枢神经系统浸润度，但是脑脊液的浸润度仍低，因此不断有新型药物出现。

　　2.1.3第二代EGFR-TKI：阿法替尼作为EGFR、HER2和HER4不可逆的剂，与厄洛替尼和吉非替尼相似，与脑转移的NSCLC患者一线化疗相比，可提高患者的无进展期。阿法替尼对经第一代EGFR-TKI治疗后进展期的脑转移仍有活性作用。在一项研究中提出阿法替尼具有足够高的浓度渗透到中枢神经系统，对控制中枢神经系统转移具有临床效果，证明是一种对经过预治疗的EGFR突变或EGFR-TKIs的NSCLC患者及中枢神经系统转移有效的治疗措施。在一项包括81例脑转移NSCLC患者的Ⅲ期研究中，阿法替尼也表现出了与化疗比较，有较长的无进展期（8.2个月vs.5.4个月），以及较高的疾病控制率（DCR：92%vs.76%）。

　　2.1.4最初尽管EGFR突变的NSCLC患者可获益于第一代和第二代EGFR-TKIs，但是患者最终会出现疾病进展。超过50%病例的进展性病变组织经重复活检后，显示EGFR-T790M是高耐药的主要机制。最近已研制开发第三代不可逆EGFR-TKIs，如WZ-4002、奥斯替尼，并作为新型针对EGFR-T790M耐药突变的小剂。奥斯替尼也已通过美国以及欧洲委员会审批上市，并发表了最新的3期数据。

　　奥斯替尼的中枢神经系统浸润性好，初步数据显示有对NSCLC脑转移的治疗活性。Mok等对有脑转移的EGFR-T790M耐药突变阳性肺癌患者分别采用奥斯替尼和铂/培美曲塞治疗后，发现两组的无进展期分别为8.5个月和4.2个月。

　　有报道称，2例经第一代EGFR-TKI治疗后肿瘤仍进展的T790M突变阳性的NSCLC患者,奥斯替尼治疗对其中枢神经系统有反应。这些药物在未来可能作为单一疗法或联合疗法的组成部分。

　　2.1.5AZD3759：是一种新型可逆性EGFR-TKI，可渗透到中枢神经系统，并且在血浆和中枢神经系统浸润度高，促进了EGFR突变NSCLC脑转移患者的治疗。ASCO年会（2016）也报道了AZD3759队列研究的初步结果，该研究包含了21例可测量脑病灶的患者和5例脑脊液细胞学软脑膜转移的患者，了该药颅内抗肿瘤治疗的可行性；此外，还提出药物相关的3级或以上的不良事件包括皮疹（7%）、皮肤瘙痒（7%），腹泻（3%）以及痤疮（3%）。

　　NSCLC中ALK融合的发生率接近5%，临床因素包括轻度吸烟者和非吸烟者；腺癌，特别是印戒细胞癌；以及缺乏其他的致癌驱动因素，如EGFR。值得注意的是，高达30%~70%ALK阳性的NSCLC已经显示会发展为脑转移。克唑替尼最初作为TKI靶向受体的小，被发现也可以ALK和ROS1融合并且成为第一个ALK剂，被批准用于治疗ALK重排的NSCLC患者。尽管有报道表明克唑替尼对脑脊液的穿透性差，但是使用ALK靶向药物治疗的患者经常显示出有脑治疗的临床效应，说明这些药物在治疗脑转移瘤的潜在作用。

　　一项Ⅲ期临床试验比较了一线化疗方案和克唑替尼对ALK重排的NSCLC的作用，发现克唑替尼可提高患者的无进展期。该试验包含了23%稳定治疗的脑转移患者，结果是克唑替尼在12周时颅内疾病控制有效率为85%，24周时为56%，颅内进展的中位时间为15.7个月。克唑替尼是一种ATP结合盒（ABC）药物外排转运蛋白的底物，其中包括多药耐药相关蛋白1[也称为P-糖蛋白或ABC亚基B1（ABCG1）]和ABC家族G2（ABCG2；也被称为乳腺癌耐药蛋白），这为广泛变异和大脑药物总体蓄积少提供了潜在原因。在这一理论的支持下，ABCG1–/–和ABCG2–/–小鼠口服克唑替尼后，脑内药物浓度较野生型小鼠高出25~70倍。当克唑替尼与依克立达（药物外排泵剂）联合应用时，也得到相似的结果。

　　这些基础研究数据结合克唑替尼对颅内疗效的临床，表明该药物对ALK阳性肺癌脑转移患者治疗的潜在效用。色瑞替尼和艾乐替尼都是第二代ALK剂，用于可能有中枢神经系统渗透的ALK阳性的NSCLC。在ASCEND-1和两项ALK重排的肺腺癌实验中，分别使用色瑞替尼与克唑替尼治疗后，颅内疾病控制率为60.7%和84.8%，总体颅内有效率为35.7%和39.4%，脑反应持续的中位时间为11.1个月和12.8个月。一项Ⅰ期试验评估了艾乐替尼对于克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC的疗效，21例脑转移患者中有11例（52%）达到客观有效率。5例配对的脑脊液和血浆样品表现出可测量的艾乐替尼中枢神经系统浓度，甚至在有软脑膜转移的患者中也显示出一定活性。

　　在2项Ⅱ期试验中艾乐替尼对克唑替尼耐药的ALK重排肺腺癌患者，颅内有效率分别为55.9%和48%。汇总分析这两个单组Ⅱ期试验后，其中37%患者有明显的中枢神经系统疾病，总体响应率为64%（由评审委员会测量），DCR为90%，在中枢神经系统的平均响应时间为10.8个月。对所有合并中枢神经系统疾病的患者，艾乐替尼的效应类似。在先前有或不伴有中枢神经系统放疗的患者中，客观有效率分别为35.8%和58.5%。对于有颅内反应的所有患者（19例），颅内反应的平均时间为18.9个月。

　　对ALK阳性伴脑转移的肺腺癌患者，目前为止第三代TKIs的疗效还没有临床数据公布。靶向治疗相关的临床研究非常热门，不断有新的相关文献出现，而且结论都非常令人鼓舞，但是具体临床如何去验证，真正应用于临床，还需要进一步的研究。免疫治疗恶性肿瘤（如肺癌）患者往往存在免疫失调。

　　有研究报道抗PD-1单抗被FDA批准用于晚期NSCLC铂治疗失败的患者，与多西他赛相比，抗PD-1单抗能改善总体率。Pembrolizumab为另一种抗PD-1单抗，也被批准用于治疗难治性晚期NSCLC的肿瘤。共18例患者入组NSCLC的队列研究，利用脑MRI分别在4周和8周进行安全性评价和治疗效应。在病情稳定或有反应的情况下，患者继续单位剂量Pembrolizumab治疗。在肿瘤进展时，允许患者进行局部治疗以避免进一步损害，如果临床获益，继续Pembrolizumab治疗。此方案的脑转移发生率为33%（6/18例）。因此，免疫治疗与局部放疗的联合方案也将成为研究的热门方向，为NSCLC脑转移患者带来。

　　对于无症状NSCLC脑转移患者，可先行治疗：①EGFR基因突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；②EGFR基因突变阴性、ALK融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期NSCLC患者，应行化疗；③铂剂在治疗无症状的NSCLC脑转移患者中是有效的，但不应取代全脑放射治疗。对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。如脑转移瘤数目不超过3个的患者可采用手术；立体定向放射治疗；立体定向放射治疗联合全脑放射治疗。如果患者不适合立体定向放射治疗或有未控制的性疾病时，需紧急治疗，应合理地开始化疗，按照与脑损伤关系的密切度，在肿瘤进展时行全脑放射治疗，或化疗完成后进行。免疫治疗NSCLC脑转移的作用仍有待确定，需要进一步研究解决这一问题。

　　来源：欧国瑶,张俊杰,林小凤,徐.非小细胞肺癌脑转移的治疗研究进展[J].中国临床神经科学,2018,26(02):222-228.

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