第4版日本《胃癌治疗指南》出版已经2年了，该指南在引进一些新的的基础上，对7个临床有争议的问题进行了回答，这些解答对于临床上针对这7种情况开展多学科团队(multidisciplinary team, MDT)的合作交流，具有较大的参考价值。但是，近2年来，在国内的几次会议上，遇到一些外科医师，可能是因为看到日本出台的这7个问答，觉得有指南了，心里有底气了，开始介绍自己或团队对具有M1转移的胃癌患者实施手术的成功经验。但是因为没有经过真正意义的MDT讨论，他们展示的所谓成功的个案，有可能会导致没有经验的外科医师。作为一名消化道肿瘤内科医师，我认为，有必要结合自己的临床经验和对一些文献的追踪，谈谈自己对这7个问答的看法。 回答：局限于16a2或b1的少数淋巴结肿大，不存在其他非治愈因素时，含伴有扩大清扫的外科切除的综合治疗可以选择性应用。 腹主动脉旁淋巴结转移(M1)，一般情况下是不手术治疗的。国外不少学者探索了淋巴结转移局限在16a2或b1进行手术的可能性。其中，对上述问答影响较大的是Tsuburaya等[2]报道的临床研究结果。他们通过增强CT选择腹主动脉旁具有较大淋巴结转移的患者，在腹腔镜检查排除腹膜转移后，先进行S－1＋顺铂术前化疗2个周期(2个月)，如果影像学判断能手术切除，就实施手术；如果判断肿瘤有，但达不到根治性切除的可能，就继续化疗；如果淋巴结转移灶无，无根治性切除的可能，就退出研究。结果显示，51例患者中，82%的患者接受了胃切除＋扩大淋巴结清扫后达到了R0切除，5年率达53%。但是，如果根据这个研究结果就给出上述答案是不妥当的。因为上述研究对象为经过2个月的术前化疗，筛选出的治疗有效的患者。另外，这只是一个小样本的单臂研究，存在较大的偏倚。在临床实践中，如果腹腔镜检查排除了腹膜转移，临床上是可以根据腹主动脉周围淋巴结转移的数目和大小、膨胀性生长还是局部浸润性生长以及肿瘤生长速度的快慢，判定是否存在潜在手术的可能性。如果存在，应该先进行一定时间的术前新辅助化疗，观察肿瘤的生物学行为，然后根据病灶是否能较长时间稳定或缓解，再决定是否有进行根治手术的必要。因此，对上述问题的答案应该做一定的修改，比如对于局限于16a2或b1的少数淋巴结肿大，不存在其他非治愈因素时，经过治疗后，如果转移淋巴结能获得较长期的缓解，可以选择包含伴有扩大淋巴结清扫的外科切除的综合治疗。 有关胃癌肝转移是否具有手术适应证和手术时机是国内外研究和讨论的热点话题。一些小样本的回顾性研究显示，同时性肝转移患者，如果要进行切除，应该先行胃癌原发灶的手术，如果转移灶较小、单发，可以考虑切除。由于至今尚无级别较高的研究，显然是不能得出肯定的结论。其实肝转移患者的预后明显比第1个问题中的腹主动脉周围淋巴结转移者要差。 虽然现在影像学技术取得了较大的进步，但是我们认为，临床医师对肝转移癌要进行手术切除，应该比上述腹主动脉周围淋巴结转移的手术更为谨慎，因为临床上绝大多数患者在肝转移灶切除术后，总时间(overall survival，OS)并无延长。只有很少数患者，无论是同时性肝转移，还是原发灶切除之后出现的异时性肝转移，在接受肝转移灶的切除术后，患者的OS才能够得到延长。但是，这些患者手术得以成功的前提，往往是因为具备了以下其中1个条件：(1)人表皮生长因子受体2(human epidermal growth ctor receptor－2, HER－2)阳性、肝转移灶数目少，局限在1个肝叶或肝段，在肝转移灶切除前，经过多个周期的曲妥珠单抗联合化疗治疗有效，或者是在肝转移灶切除后，以曲妥珠单抗联合化疗巩固治疗的患者。有经验的肿瘤内科医师都知道，有了靶向HER－2的单抗之后，一部分患者的预后有了明显的改善。但是一些外科医师往往将这个效果归功于手术的效果。(2)极个别的患者是在术前化疗后，肝转移灶明显缩小，缓解时间较长，在接受肝转移灶的切除术后，能取得不错的获益。因此，我们认为，上述问题的答案应该做进一步的限定和修改。比如肝转移灶的个数少，不存在其他非治愈因素，经过治疗后病灶能获得长期缓解时，可选择包括外科切除的综合治疗。 问题三：腹腔内冲洗细胞学诊断阳性(CY1)胃癌的治疗原则是什么？原发灶能切除的CY1患者推荐什么样的化疗方案？ 回答：不存在其他非治愈因素时，可以采用包括标准手术的综合治疗。原发灶已被切除时推荐S1单独疗法。 此问题中所谓CY1患者，是不包括腹膜转移的患者，因为CY1患者腹膜转移的风险极高。以往的研究多数显示，手术是达不到根治性切除的目的，所以一般不主张行原发肿瘤切除＋D2根治术。近年来，由于化疗和腹腔(热)灌注化疗的发展，应用于术前、术中和术后辅助治疗有一些阳性结果的报道。在CCOG030研究[3]中，对包括存在腹膜微小转移灶在内的47例CY1患者行原发癌切除＋D2根治术，术后给予S1化疗直至复发。结果显示，患者的中位无复发时间和OS分别为376和705 d，5年无复发率和5年率分别为21%和26%。有研究显示，120例CY1患者接受原发灶切除＋S1治疗后的5年率达26.6%。这些结果明显好于S1出现之前的报道。因此，虽然目前的循证医学还不够充分，在排除了其他非治愈性因素的情况下，临床上对于CY1胃癌患者，可以尝试胃癌根治性手术。但是，如果存在腹膜转移，即使是P1，患者的预后更差，应该首先选择治疗和腹腔灌注化疗。 日本的ACTS－GC研究[4]和韩国的CLASSIC研究[5]，相继确定了单药S1和XELOX方案(奥沙利铂＋卡培他滨)在Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治术后辅助治疗中的地位。因为ACTS－GC是在日本完成的研究，所以S1理所当然地成为日本胃癌患者术后辅助治疗的标准方案。在中国的临床实践中，肿瘤内科医师会结合上述两个临床研究的亚组分析结果，根据患者的身体状况、术后分期等因素选择辅助治疗方案。如年老体弱、Ⅱ期(Ⅱa和Ⅱb期)患者多考虑S1单药；分期较晚、淋巴结转移数目较多者，多考虑XELOX方案。 此问答很符合中国肿瘤内科医师的临床实践。国内医师一般是根据患者的身体状况和既往治疗的方案，选择5－Fu或紫杉醇单药或联合给药，只是在紫杉醇的使用上，国内多推荐每周给药的方案，这样可以在剂量强度的同时，降低毒性。 此问答推荐的S1＋顺铂方案主要是根据SPIRITS研究[6]结果。从SPIRITS研究的亚组分析来看，老年患者接受S1＋顺铂联合治疗的效果并无优势，其中60～69岁患者占46%，与S1单药相比，HR为0.98；≥70岁患者仅占16.7%，与S1单药相比，HR为0.95。因此，高龄患者是选择联合治疗，还是S1单药治疗，临床医师应该根据患者的身体状况、脏器的功能和生理年龄来决定。另外一个值得注意的问题是原发灶切除与否对顺铂方案的耐受性，尤其是近端胃癌在根治术后对顺铂的胃肠道毒性反应。虽然SPIRITS研究结果表明原发灶是否存在对联合方案患者的无影响，提示原发灶的切除对顺铂剂量强度的影响不大，但是在临床实践中还是应该注意。 回答：推荐紫杉烷类抗肿瘤药或伊立替康。未用过曲妥珠单抗的患者，二次化疗的方案应用紫杉醇(每周1次)联合曲妥珠单抗可能有效。 对于HER－2(＋)的胃癌，ToGA研究已经确认了氟尿嘧啶类药物＋顺铂联合曲妥珠单抗作为一线治疗方案的地位。对于胃癌的二线]首先报道了一线－Fu联合铂类治疗失败后，选择多西他赛或伊立替康二线化疗对比最佳支持治疗的Ⅲ期随机对照研究的结果。结果显示，与安慰剂比较，化疗组患者的OS明显延长(P＝0.004)，且多西他赛或伊立替康治疗患者的差异无统计学意义(P＝0.116)。2013年日本发表的一项Ⅲ期临床试验中比较了5－Fu联合铂类药物治疗失败的晚期胃癌患者，采用紫杉醇或伊立替康治疗的疗效。入组219例患者，紫杉醇组(108例)和伊立替康组(111例)患者的中位OS和中位无进展时间的差异均无统计学意义(均P0.05)。因此，以紫杉醇或伊立替康作为胃癌的二线治疗，得到了多数国家的认可。对于一线未使用过曲妥珠单抗治疗的HER－2(＋)胃癌，尚无充分。仅在2013年，日本学者报道了1项Ⅱ期临床研究结果，对46例未使用曲妥珠单抗的HER－2(＋)胃癌患者，采用紫杉醇(每周1次)联合曲妥珠单抗治疗，有效率为37%，疾病控制率为82.6%。目前在临床实践中，对于一线未使用过曲妥珠单抗治疗的HER－2(＋)胃癌，往往会在二线与化疗方案联合使用。 总之，第4版日本《胃癌治疗指南》中7个问题的答案，有些还不是很准确。尤其是对于第1～3个问题的回答，是不够完整的。如果临床医师不了解上述答案的背景知识，不同的医师可以理解为不同的意思。为了避免盲目选择手术治疗，对第1～3个问题的答案增加明确的限定条件，比如在充分了解患者状态、肿瘤生物学行为的前提下，经过MDT的充分讨论之后，可以采用包括手术在内的综合治疗。 来源：徐建明. 如何看待新版日本胃癌治疗指南中的七个临床问答[J]. 中华肿瘤, 2017, 39(3):236-238. |