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结肠癌术后辅助化疗:从治疗时机到方案选择这6个问题你要知道

作者:文 来源:未知 日期:2019/4/8 19:16:00 人气: 标签:肠癌化疗方案
导读:结肠癌是严重危害人类健康的常见消化道恶性肿瘤之一,每年约有140万新发病例和69万死亡病例。辅助化疗作为结肠癌手术的主要辅助治疗手段,在过去10多年中取得了较…

  结肠癌是严重危害人类健康的常见消化道恶性肿瘤之一,每年约有140万新发病例和69万死亡病例。辅助化疗作为结肠癌手术的主要辅助治疗手段,在过去10多年中取得了较大的进展,国际上多项临床研究已经肯定了辅助化疗在结肠癌术后治疗中的作用。但目前对于Ⅱ~Ⅲ期结肠癌,辅助化疗时机以及不同亚组结肠癌患者化疗方案的选择,国内外仍有不同的观点。

  辅助化疗可以降低Ⅲ期结肠癌患者的复发率,但现有指南中并未明确指出术后辅助化疗的具体开始时间,绝大多数的临床试验术后6~7周内开始化疗。

  2011年一项关于结直肠癌患者期与辅助化疗开始时间关系的荟萃分析发现,辅助化疗应该在术后6~8周之内开始,化疗时间每推迟4周,患者的总时间(OS)和无病时间(DFS)显著缩短,5年DFS和OS下降14%。超过3个月,辅助化疗不能带来获益。因此,辅助化疗开始时间与手术切除肿瘤的时间间隔越长,结直肠癌患者的OS和DFS越短,辅助化疗开始的最佳时间应为结肠癌根治术后的4~6周。

  2015年一项发表于ASTR的临床研究提示接受手术切除的Ⅲ期结肠癌患者在手术结束3周内开始辅助化疗,患者的复发率显著低于手术结束3周后开始辅助化疗的患者(11.1%∶33.0%,P=0.018);手术结束3周内开始辅助化疗患者的无瘤时间长于手术结束3周后开始辅助化疗的患者。提示辅助化疗应在患者临床状况允许的前提下尽早开始,Ⅲ期结肠癌患者可能受益于手术结束3周内立即接受辅助化疗。

  因此,结肠癌患者接受根治性手术后,开始辅助化疗的时机非常重要,其与患者密切相关。目前2018年CSCO指南推荐术体恢复后应尽快开始辅助化疗,一般在术后3周左右开始,不应迟于术后2个月。

  结肠癌辅助化疗的临床试验始于20世纪60年代。基于NSABPC-03、QUASAR及INT0089等研究显示5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙(LV)是结肠癌辅助化疗的可选方案,5-FU静脉注射与持续静脉滴注疗效相当但持续静脉滴注毒性更小。

  X-ACT试验发现卡培他滨在Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中显示出更佳的疗效。奥沙利铂和伊立替康在晚期肠癌中取得了显著疗效,那么在氟尿嘧啶类药物的基础上联合上述两种药物用于辅助化疗能否进一步提高疗效?

  在欧洲进行的MOSAIC试验和在美国进行的NSABPC-07试验均证明在5-FU/LV基础上引入奥沙利铂(FLOX),可显著延长患者的DFS。但两项研究长期随访显示FOLFOX方案OS显著延长,而FLOX方案无显著延长。

  NO16968(XELOX-A)显示Ⅲ期结肠癌辅助化疗中XELOX(CAPOX)方案和静脉注射5-FU/LV比较,XELOX方案组患者3年无病和5年总明显改善。对NO16968试验和MOSAIC试验结果分析后发现,XELOX方案与FOLFOX4方案有相似的DFS获益,提示XELOX方案与FOLFOX4方案在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中疗效相当。

  基于上述一系列的临床研究,XELOX(CAPOX)与FOLFOX是目前推荐的联合辅助化疗方案。

  INT-0089和NCCTG894651研究结肠癌术后6个月的辅助化疗不劣于12个月辅助化疗。为了减轻化疗的毒副作用,那么进一步缩短辅助化疗的时间,将其控制在3个月是否同样有效呢?

  IDEA研究汇总分析共纳入6项随机III期临床研究,旨在评估3个月的辅助化疗FOLFOX/CAPOX的疗效是否不差于6个月方案。主要研究终点为无疾病时间(DFS)。

  研究结果发现①无论FOLFOX或者CAPOX方案,6个月疗程组的2级~3级外周神经毒性明显高于3个月疗程组,差异有统计学意义(P0.0001);②3个月化疗组DFS时间劣效于6个月化疗组;③FOLFOX3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组、CAPOX3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组。

  亚组分析提示①T1-3N1期结肠癌患者3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组;T4或N2期的结肠癌患者,3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组;②T1-3N1期结肠癌患者,FOLFOX3个月化疗组的DFS时间是否非劣效于6个月化疗组无结论;CAPOX3个月化疗组的DFS时间非劣效于6个月化疗组。T4或N2期的结肠癌患者,FOLFOX3个月化疗组的DFS时间劣效于6个月化疗组;CAPOX3个月化疗组的DFS时间是否非劣效于6个月化疗组无结论。

  从IDEA研究结果可以发现无论选择CAPOX或者FOLFOX方案,3个月化疗的奥沙利铂的毒性小于6个月化疗,但全部结肠癌人群术后行辅助化疗3个月疗程的DFS劣效于6个月化疗组,这一结果未能撼动III期结肠癌术后行6个月辅助化疗的标准。

  总体人群应用CAPOX化疗3个月非劣效于6个月,亚组提示其非劣效性的贡献主要来自T1-3N1期结肠癌患者,目前根据这一研究结果,CAPOX3个月化疗只能推荐给T1-3N1期结肠癌术后患者。

  对于T4或N2期的结肠癌患者行辅助化疗,无论是从化疗疗程(3月vs 6月)还是从化疗方案的选择来看,3个月化疗均不能证明非劣效于6个月化疗,我们在临床中应该更坚定推荐这部分患者行6个月化疗疗程。

  所以在临床中我们只有在首先选定化疗方案的前提下才决定是否推荐患者行3个月化疗,如果选择FOLFOX化疗,那么无论TNM分期,仍推荐行6个月化疗;如果给予CAPOX化疗,可以推荐T1-3N1期患者行3个月的化疗;而T4或N2期的结肠癌仍推荐6个月化疗。

  从试验结果看出三项试验均为阴性结果,提示伊立替康联合方案无获益,静脉注射或静脉滴注5-FU/LV,加入伊立替康后均不能带来有意义的获益,DFS未明显延长,而且增加了毒性反应,包括治疗相关死亡。

  第一个抗VEGF治疗作为辅助治疗方案的临床试验是NSABPC-08,该研究对比FOLFOX6与FOLFOX6+贝伐单抗(Bev)治疗Ⅱ、Ⅲ期结肠癌,结果发现两组3年DFS率无显著差异(HR=0.89,P=0.15)。

  AVANT研究对比FOLFOX4、FOLFOX+Bev和XELOX+Bev治疗Ⅱ、Ⅲ期结肠癌,结果显示Bev辅助治疗对Ⅱ、金字旁的女孩名字Ⅲ期结肠癌患者无效,甚至有相反趋势。

  N0147研究采用mFOLFOX6对比mFOLFOX6+西妥昔单抗治疗术后III期KRAS野生型结肠癌患者,结果发现2组3年DFS率分别为72.3%和75.8%(P=0.22),亚组分析显示mFOLFOX6联合西妥昔单抗未使患者额外获益,而≥3级皮疹、腹泻与不能完成12个周期治疗的病例数增加。

  

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