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【述评】结直肠癌肺转移瘤切除术:对具有不确定因素的病例进行随机对照试验

作者:文 来源:未知 日期:2019/3/12 6:25:50 人气: 标签:直肠癌晚期死前症状
导读:肺转移瘤切除术后的率,从最早到最新的报道,都与转移瘤的数量及其出现的时间密切相关。肺转移瘤数目越少,原发灶切除术与肺转移瘤切除术间隔时间越长,率也就越…

  肺转移瘤切除术后的率,从最早到最新的报道,都与转移瘤的数量及其出现的时间密切相关。肺转移瘤数目越少,原发灶切除术与肺转移瘤切除术间隔时间越长,率也就越高[1]。许多临床文献(对于结直肠癌至今已有100篇以道)都曾报道过肺转移瘤切除术可提高率,并扩大手术适应证。

  一项来自欧洲胸外科医师学会(EuropeanSociety of Thoracic Surgeons)的调查显示,自2006年11月至2007年1月,绝大多数的胸外科医师(占86%)认为肺转移瘤切除的数目是没有确定上限的,其中64%的医师在原发肿瘤切除术后1年内又对患者进行了转移瘤的切除[2]。对于肺转移瘤切除术与患者时间延长相关联的另一种解释为,医师仔细筛选了预后较好的患者,这对于手术效果极为重要,而这些患者本身会有较长的时间。综上所述,更大样本和更完善统计分析的观察性研究结果表明,过去对于肺转移的点仍然适用,而且扩大实施肺转移瘤切除术可能会减少其获益或预后更差,很明显这些患者不可能从中获益,因此这些患者应该被排除研究[1,3]。

  本文简要回顾分析了观察性数据以及数学模型。研究者认为有必要设计一项临床试验,重点研究不确定因素。基于此,结直肠癌肺转移瘤切除术(Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer,PulMiCC)试验已在欧洲招募患者()。

  个案报道以及国际肺转移瘤注册机构(International Registry of Lung Metastases,IRLG)的研究显示,肺转移瘤切除术后时间很大程度上取决于转移瘤的数量[4]。在一项最为全面的系统性综述文献中,3504例患者中60%为孤立性肺转移患者[5]。观察结果一致显示,原发灶手术切除后的间隔期越长,说明其效果越好,而已发表的系列文献中显示的平均间隔期为2~3年[1]。根据本身具有较好的预后因素特征的病例进行外推,扩大到具有不良预后因素特征的患者群,率也不会很高。

  2009年,来自杜克大学和Sloan-Kettering癌症纪念中心(Memorial Sloan-Kettering CancerCenter)的综合报道,首次明确结直肠癌转移瘤的切除[3]。研究者报道,44例存在3个或者更多转移瘤的结直肠癌患者,经原发灶切除术后1年内实施肺部转移肿瘤切除术,结果“无1例患者手术治愈”[3]。对于存在3个或者更多肺转移瘤的结直肠癌患者,在原发灶切除术后不足1年的间隔期内,研究者明确应考虑仅给予标准内科治疗。

  2013年2月发表的一篇最近的系统性综述,涉及术后随访研究的复杂荟萃分析,据这篇文献报道,孤立性肺转移瘤数目大于1预示肿瘤复发的可能性更高[1]。上述结论是由2001~2011年间将近3000例患者数据中分析得到的,但同时文献作者认为“以上结论可能会让有2~4个肺转移瘤的患者失去手术机会,这有些不公平[1]。”假如有表明,患有2~4个肺转移瘤的患者手术获益的可能非常难以确定,那么我们可以很明确地告诉患者,而患者也会完全理解避免不必要的手术是一个合理的选择。另外,内科医师应以此为目标,收集更多以便为患者提供更好的治疗选择。

  在开展一项试验之前,了解一切与试验有关的因素是十分重要的,以本研究为例,延长时间对于转移瘤切除术意义重大,研究中遇到的干扰因素主要为癌症病理学的异质性以及多学科治疗的不同影响。

  上世纪90年代的两项研究中,分别纳入了144例和159例患者 [6,7],研究数据均来自英国伦敦大学国王学院泰晤士癌症注册机构(Thames Cancer Registry)[8],基于这些数据得出两个与预后有关的因素,其中之一是患者原发癌手术时的结直肠癌分期,另一个因素是所谓的无瘤间期(disease-free interval)。根据注册机构和已发表队列的数据建立数学模型。筛选肿瘤分期相似的患者,并从中选择在“无死亡间期(death-freeinterval)”内仍然存活的患者[6](因此可继续接受手术),无死亡间期与研究队列中报道的无瘤期相似。根据上述两个标准选择的患者,通过模型计算出的率与报道中转移瘤切除术后的率相似(图1)。

  值得注意的是,登记时就伴有转移瘤的患者5年率仅大于5%。临床上优先选择时间长的患者进行转移瘤切除术[9]。数学模型说明肺转移瘤切除术不确定患者有获益,因此很有必要开展一项临床随机试验。

  这里要强调一下预测与预后这两个词的区别[10]。预后因素是一种在治疗开始前就已了解的变量。无论患者接受何种治疗,这些预后因素均可影响患者状况的变化。转移瘤的数目、无瘤间期像癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)一样都是预后因素。预测因素则与治疗息息相关。因此,非根治性R0切除术是不良结局的预测因素,但这一因素直到术后才能知晓,因此预测因素不应用于选择患者。纵隔淋巴结受累既是不良预后因素(术前发现),也是术后率低的预测因素(如果术中发现)。

  在肺转移瘤切除术的报道中,预测因素与预后因素常常被列在一起,如Gonzalez发表的一篇文章[1],作者列出了4项因素:转移瘤数目大于1、同时性肺转移、胸腔内淋巴结受累和开胸手术前CEA水平升高,荟萃分析显示这些因素可使患者死亡率增加2倍。

  检测CEA具有指导意义。在癌症研究活动组织(Cancer Research Campaign)的CEA二次探查试验(CEA Second-Look Trial)中,CEA用于初次结直肠癌术后的监测。这项试验验证了这一,盆腔或肠系膜淋巴结、腹膜后、肝脏或者结肠吻合口处早期复发是否可成功手术切除,为患者提供了术后第二次治愈的机会。CEA升高的患者被随机分为接受二次探查术组和未接受二次探查术组[11]。接受二次探查术的患者并未获得更好的。实施二次探查术的患者需要更多的调查咨询、住院治疗和手术治疗,而期并未延长。数据监测委员会中止了这项试验,在此之前已有1447例患者登记注册,且216例患者已被随机化。二次探查术对患者有害无益,至少目前还没有表现出任何获益。

  随着越来越多的支持结直肠癌肝转移行肝切除术,促使肝切除术被纳入二次探查试验计划[12]。因此,需要开展肝转移切除术有效性的临床试验。梅奥临床中心(Mayo Clinic)发表的一篇文献显示,根据效能计算结果,36例随机化患者足以证明肝转移切除术的有效性,如果肝切除术的患者5年率达到25%,即可认为肝切除是有效的[13]。最终这个临床试验未能实施,尽管缺乏充足的,肝切除术却已经成为目前临床治疗的标准。

  CEA监测却让我们觉得进退两难。初次结直肠癌切除术后如果监测CEA,CEA水平升高意味着需进一步影像学检查。其中肺部结节复发最明显,其在充气肺所呈现的黑色背景的影像学检查中显而易见。但CEA升高一直被认为与肺转移瘤切除术后较差的相关。这就形成了一个悖论,一方面促使转诊患者行肺转移瘤切除术的血清学检查,这可能也是患者放弃胸外科手术的理由。杜克大学及Sloan-Kettering癌症纪念中心[3]的研究中并没有把CEA作为死亡因素,可能因为临床医师使用更广泛的已将CEA升高的患者排除在研究之外,导致CEA水平的范围在手术队列研究中受到[5]。

  尽管Gonzale等的荟萃分析[1]发表于2001年,但其入组研究的患者均来自上世纪80年代。这些患者数据如何能反映出当前的治疗呢?最近西班牙结直肠癌肺转移瘤外科组(Spanish Group for Surgery ofPulmonary Metastases from Colorectal Cancer)发布了一组数据。该研究前瞻性纳入2008~2010年间的543例患者,其中约60%的患者行转移瘤切除术[14]。55%的患者为孤立性转移瘤。原发灶切除术与肺转移瘤切除术的中位间隔时间为28个月。

  以上结果与上世纪90年代国际肺转移瘤注册机构(InternationalRegistry of Lung Metastases)的结果相一致[4],研究收集了上世纪80年代患者的荟萃分析[1]以及追溯到70年代的临床报告综述[5]等系列数据。与之不同之处在于,现今肝转移较以前增多,29%的患者在行肺转移瘤切除术前已出现1个或多个的肝转移病灶[14]。

  预估知名研究所临床报告中病例选择的度是不现实的,因为我们根本无从知晓研究者选择的原则(分母),而且很多患者都是二级或者转诊患者。西班牙研究组估计,543例患者中至多5%的患者患有结直肠癌肺转移,或者占所有结直肠癌患者的2.5%,而且研究者发现这一比例与日本和意大利研究中的病例选择比例相仿[14]。基于预后因素(转移瘤数目、转移间隔以及CEA)选择患者时其5年率达到40%,这也完全归功于患者选择的结果,那么分析肺转移瘤切除术对结局的影响显得没有必要(图2)。

  尚无文献综述报道术后症状改善的任何信息。这其实并不令人惊讶,因为肺转移瘤切除术多施行于体能状况良好的患者。症状并不是评价患者是否能够接受肺转移瘤切除术的指标,因此并不会在病例回顾研究中体现出来。事实上,肺转移瘤引起的症状对终末期结直肠癌的患者影响甚微,肺转移瘤也很少直接引起患者死亡。在PulMiCC试验中,记录了患者报告的结局、生活质量的指标以及明确的呼吸系统症状。评估肺转移瘤切除术的总体效果时,并不期望其会改善患者的呼吸系统症状,相反肯定会对患者生活质量带来不利的影响。

  少数孤立性转移瘤患者也可有原发灶切除后的病灶,而不确定的获益与转移瘤切除术有关。不管这种情况多久出现一次,目前的并不能证明这一点,所以认为获益与转移瘤切除术关系密切是没有依据的。因此将肺转移瘤切除术纳入随机对照试验中。在某些情况下外科随机对照试验似乎很难实现:就像是在圆形洞中一定要钉入方形钉[15]。然而,据我们所知,肺转移瘤切除术确实存在这样一个“洞”;设计试验的窍门当然需要想象力以及专业知识,好比洞里的钉子,旨在为获益与肺转移瘤切除术的关系提供依据。

  PulMiCC试验的本质是基于真实世界中的临床实践:绝大多数结直肠癌肺转移瘤的患者因为患者的自身特征以及癌性生物学行为而没有进行转移瘤切除术。因此仅有少部分患者选择了手术治疗。既然有的患者手术而其他的患者没有手术,这其中定会存在有争议的病例,因手术而有失[1]或质疑获益。所以试验对于明显存在不确定因素的患者采取随机分配治疗。患者入选取决于本土化的教、实践以及书面(非)的临床试验方案。试验设计必须确保各因素之间的平衡。我们知道不确定因素的存在会扩大研究入选范围,并使研究结果更具普遍性。本次研究最关心的结局是与生活质量。

  该临床试验包含两个阶段(图3)。第一阶段,患者没有进行随机化分组,收集根治性结直肠癌切除术后肺转移的患者,全面评估和了解这些患者的病例资料,作为当前的最佳临床实践。研究发现很多患者具有不太可能获益的特征(因而不推荐进行手术,注)。另外一些患者自身条件较好,研究团队推荐这些患者进行手术,并且这些患者也愿意接受手术。那些处于中间的患者,很明显存在不确定因素,进行随机分配。PulMiCC试验正在欧洲招募患者。试验的全部细节可在皇家布朗普顿医院(Royal BromptonHospital)研究中心网站()上查看。截至本文撰稿时已有超过160例患者参与本次研究,大约三分之一的患者将接受随机化治疗(接受或不接受肺转移瘤切除术)。任雪案件

  

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