尽管随着宫颈病变筛查技术不断的推广与应用，全世界宫颈癌发病率仍较高，每年约新发500 000例，死亡260 000例。其中接近80%患者诊断为局部晚期宫颈癌（LACC）。而在发展中国家，50%以上患者临床分期为Ⅲ～Ⅳ期。美国国立综合癌症网络（NCCN）Ⅰ类推荐 LACC患者治疗为盆腔放射治疗+腔内后装治疗+顺铂为基础同步化疗，但20%～30%的LACC患者治疗后出现肿瘤未控或近期复发，是导致宫颈癌患者死亡的主要原因。目前，LACC患者5年率仍在70%左右。 1.1 放疗基本方法及原则 LACC放疗包括体外放射治疗（EBRT）和腔内后装近距离治疗（BT），EBRT主要针对LACC盆腔浸润及淋巴引流区域（含原发病灶区域），BT主要针对宫颈癌的原发病灶（含宫颈和病变）。EBRT可选择前后二野或四野照射的二维等中心照射，或精确放疗技术如三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）或螺旋断层放疗系统（TOMO）。只有EBRT和BT有效结合，才能使肿瘤获得较高控制率。一般EBRT要求在5～6周内完成，尽量避免照射时间延长。BT可选择二维或三维技术，由于后装腔内放疗的剂量学特点，可以让肿瘤原发部位宫颈及其部位放疗剂量达到最高，而危及器官量在可耐受范围内，因此，BT在宫颈癌放疗具有不可替代性，不能以任何方式的体外放疗替代后装腔内治疗。放疗方式的选择需要根据患者一般状况、肿瘤分期、治疗单位放疗设备、患者经济能力选择，采用个体化放疗方案。剂量应根据治疗过程中的患者症状、盆腔检查及影像学检查等获得的肿瘤变化及时调整，应有足够的剂量以疗效，与此同时也需要最大限度地邻近正常组织，提高质量。 1.2 LACC常规放疗的实施 LACC放疗前需要有充分的准备，包括充分的医患沟通，贫血、感染、营养不良以及重要器官疾病等合并症的处理。EBRT应该先于BT。常规二维放疗作为LACC的传统照射技术，近年来逐渐被精确放疗技术如三维适形放疗、调强放疗或螺旋断层放疗系统所替代，但在我国仍然有单位在使用。二维放疗的盆腔照射四野照射或前后对穿照射，需要在CT或X线下定位，依据骨性标记确定照射野范围，通常采用铅块或多叶准直器（MLC）前后野遮挡部分小肠，两侧野遮挡部分膀胱和直肠。当照射野剂量达到36～40Gy后改前后对穿野照射，并用4cm宽挡铅或MLC屏蔽直肠、膀胱，值得注意的是屏蔽遮挡范围应个体化。扩大野（或延伸野）照射包括盆腔及腹主动脉旁淋巴引流区，由于范围较大，可设分野或 “球拍野”照射。针对有腹主动脉旁淋巴结转移的引流区照射可先前后对穿，36Gy时改左右对穿避让脊髓（注意对肾脏的）。下1/3受侵时，照射野应包括盆腔及双腹股沟淋巴引流区，高能X射线Gy后腹股沟区域可改电子线照射。 BT通常在外照射开始后，宫颈口便于时进行，在宫颈条件允许原则下应尽早进行，要求与体外照射同步进行，与外照射同期完成，以缩短总放疗时间，达到最佳放疗生物效应。最常用的传统二维后装治疗采用的剂量参数系统包括A、B点及膀胱和直肠点的剂量。 EBRT联合BT的A点总剂量应≥85Gy（EQD2），B点应达45～50Gy；对于明显特别是中下部受侵的患者，必要时可加用塞进行补量，一般给予参考点黏膜下0.5cm，共计20～30Gy，根据病情个体化调整。对于宫颈外生型大肿瘤，特别是出血较多者，体外放疗前可先给予后装治疗消瘤止血，以源旁1cm为参考点，给予10～20Gy/1～2次，以腔内或组织间插植实施，不计入A点照射剂量。 1.3 LACC放疗结局及性放疗 目前，针对ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌患者行根治性放疗，Goksedef等报道了49例ⅠB2期宫颈癌患者接受顺铂单药同步放化疗的疗效，3年无进展期（PFS）为78.7%，3年总时间（OS）为85.7%。ⅡB～ⅣA长期的PFS和OS仅50～60%。LACC患者常存在远处转移，RTOG90-01研究结果显示，LACC采取的标准治疗即盆腔同步放化疗可能遗漏9%腹主动脉旁淋巴结的治疗。Liang等的一项前瞻性研究，评估ⅠB2～ⅢB期影像学评估盆腔淋巴结阳性，而腹主动脉旁淋巴结阴性患者行延伸野IMRT，3年OS（87% vs.62%，P=0.02）、PFS（82% vs.54%，P=0.02）均高于盆腔放疗组，说明延伸野IMRT能改善患者的预后。LACC治疗失败的主要原因是肿瘤局部的未控和复发。LACC经根治性或辅助性放疗后复发率为30%～50%，放疗后复发的患者5年率仅为3.2%～13%。放疗后复发性宫颈癌分为盆腔复发和远处复发。治疗原则为根据患者的体能状况、复发和（或）转移的部位、病变的程度、初始治疗的方式等综合选择复发性宫颈癌的治疗策略。再次性放射治疗主要针对局部复发患者。Morris分析2000年以前发表的8个研究结果，复发宫颈癌再次照射控制率为35%，但50%有严重并发症，包括坏死、瘘、梗阻等。近年来随着放疗技术的发展，特别是基于三维图像的近距离照射技术和立体定向体部放疗（SBRT）技术的应用，对复发LACC患者既往照射区域内进行再次放疗取得了较好的疗效，且严重毒性反应发生率低。应用于再次放疗的近距离治疗技术主要为腔内放疗和组织间插植放疗（临时和永久性植入）。腔内放疗仅适用于病灶较浅的子宫颈及内复发病灶，可联合体外放疗使局部达到较高的照射剂量。组织间插植放疗可获得较好的靶区剂量分布，适用于病灶较深、不规则病灶、子宫旁复发等情况。Mahantshetty等报道了30例放疗后中央型复发的宫颈癌患者，采用腔内放疗或组织间插植进行近距离治疗，中位EQD2为42Gy（37～46Gy），中位随访时间25个月，2年局部控制率（LCR）、DFS、OS分别为44%、42%、52%。3例发生Ⅲ级放射性直肠炎或放射性膀胱炎。剂量＞40Gy可能会有更好的局部控制率，2次放疗间隔超过25个月的患者DFS更高。虽然目前仅限于一些小样本局部复发性宫颈癌SBRT治疗研究的报道，但是已有的研究结果已经显示出SBRT的可行性和有效性。 2.1 精准放疗 随着医学影像学技术、物理技术及放射生物学技术的不断提高，提出了对宫颈癌实施精确放射治疗，可以在靶区照射足够剂量下明显降低危及器官的受照射剂量，最大程度实现两者平衡。LACC精确放疗的实施离不开精确的定位、靶区的准确勾画、计划的优化设计及准确照射。宫颈癌精确放疗靶区描述为大体肿瘤靶区（GTV），临床靶区（CTV）和计划靶区（PTV）。IMRT已成为LACC精准放疗的主流技术，随着IMRT的发展，先后出现固定野调强放疗（FFIMRT）、容积旋转调强放疗（VMAT）、螺旋断层放疗系统等，现在又有最新形式将IMRT与质子治疗结合的放疗。质子因其物理学特性，能更好地降低对周围正常器官的影响，为治疗靶区达到更大剂量提供了。Marnitz等研究发现，在给予相同剂量的情况下，使用质子治疗相较于普通IMRT、TOMO等，肠道受照射平均剂量下降9～16Gy，膀胱及直肠剂量也下降7～9Gy。IMRT在减少LACC正常器官不良反应方面较适形放疗（CRT）有明确的优势，但同样也存在一些缺陷，如治疗期间患者内脏器官的运动（如小肠）、体积变化（如膀胱、直肠）以及病灶的位移及形变（如放疗的肿瘤），可能导致治疗“脱靶”。Jadon等报道放疗分次进行中，宫颈和宫体的位移前后方向比左右方向大。Bondar等研究指出，为了90%患者覆盖95%CTV，需外放13mm。但一味地扩大外放边界以增加靶区覆盖度，势必会增加PTV和危及器官的受照射体积。如何设置靶区外放边界，如何在提高靶区覆盖度和减少治疗体积之间取舍，一直是妇科肿瘤放疗医师面临的抉择。为了减少器官运动、缩小外放边缘，治疗期间应做好肠道及膀胱准备，尽量减少器官形态变化和移动。基于图像引导下的自适应放疗、在线调整计划以及个性化外放边界，可能都有助于减少受照射体积。 传统的BT是以二维图像为基础放疗剂量分析，以“A点”剂量为参考点。对于巨块型肿瘤直径＞5cm的患者，处方剂量线并不能全部覆盖肿瘤靶区，可能导致照射剂量不足；随着治疗中肿瘤大小的变化及施源器的变化，A点每次无法完全重合，从而导致A点剂量不确定。因此，BT也已向精确的三维近距离治疗发展。随着影像学技术及计划系统的发展，基于CT或MRI的三维腔内照射得到越来越广泛的应用，其主要优势在于较佳的剂量分布（特别对大病灶）和对危及器官较低的受量，能进一步提高局控率和率，降低严重不良反应。Koh等分析了95例基于CT的三维腔内照射，不良反应显示，Ⅱ、Ⅲ级直肠炎和膀胱炎分别为23%、11%和4%、2%，无Ⅳ级不良反应；疗效方面显示，3年LCR达到94.8%，3年OS为69.7%。可见基于CT的三维腔内照射能够起到较好的治疗效果。Silvia等比较基于CT和MRI的三维腔内照射，3年LCR、OS及无病（DFS）差异均无统计学意义，但CT组直肠出血发生率明显升高（13% vs.2%，P=0.040），可见基于MRI的三维内照射似乎更有利于正常组织。目前，宫颈癌腔内放疗使用MRI进行扫描定位，但其定位时间长，费用高昂，需要特殊施源器，且患者在施源器插入后很难在长时间的定位扫描中保持体位，因此尚难广泛开展。 2.2 放疗同步化疗 基于1999年同期发表5项以铂为基础的前瞻性随机对照研究，结果均显示，宫颈癌同步放化疗可获得更好的肿瘤局部控制率，降低肿瘤复发与转移风险。依据GOG109研究结果，NCCN指南以Ⅰ类推荐单药顺铂周疗或者顺铂+氟尿嘧啶（5-FU）联合化疗为标准同步化疗方案。大部分研究者认为，同步化疗药作用于细胞不同周期，和放疗有互补作用；同步化疗肿瘤细胞的再修复；化疗可减少乏氧细胞。因同步顺铂单药周疗依从性更好，副反应更轻被广泛使用。然而，这些研究也有其固有局限性，最佳的联合化疗方案、疗程及剂量并未达成一致共识。2014年Petrelli等通过Meta分析对比1500例使用顺铂单药或者顺铂为基础双药联合同步化疗（包括5-FU、羟基脲、环磷酰胺、紫杉醇和多烯紫杉醇）相关研究，结果显示后者延长了OS（OR=0.65，95%CI 0.51～0.81，P=0.0002）及PFS（OR=0.71，95%CI 0.55～0.91，P=0.006），推测联合化疗可能优于单药。一项来自韩国Ⅱ期试验比较LACC患者40mg/m2顺铂周疗和75mg/m2顺铂3周疗，后者5年率达到85%，明显高于前者66.5%（HR=0.38，P=0.03）。一项Meta分析研究局部晚期宫颈癌同步顺铂单药周疗及3周疗，对6个RCT及2个回顾性研究分析，同步3周疗显示更好的依从性（OR=0.49，95%CI 0.29～0.83，P=0.009）。同时对于复发及急性不良事件两组并没有显著差别（P＞0.05）。且3周疗显著降低局部复发率（OR=1.83，95%CI 1.12～3.01，P=0.02）和白细胞减少症（OR=0.30，95%CI 0.10～0.92，P=0.03）。LACC患者顺铂周疗和3周疗Ⅲ期临床试验研究正在进行，其结果值得期待。 （neoadjuvant chemotherapy，NACT）的临床疗效。2003年，协作组总结了21 个随机对照临床试验，其中有18个临床研究的结果并不支持新辅助化疗能够改善局部晚期宫颈癌患者时间。甚至有两篇研究结果提示，NACT后放射治疗较单纯放射治疗缩短了时间。故目前对LACC患者不推荐放疗前实施新辅助化疗。然而部分研究亚组分析显示，放疗前顺铂密集型化疗能获益，一项多中心Ⅱ期研究评价放化疗前紫杉醇+顺铂周疗的反应率68%，3年OS为67%，3年PFS68%。一项随机对照Ⅲ期研究对同步放化疗前密集型周疗方案正在进行研究（NCT01566240）。我们认为需要临床研究结果放疗前新辅助化疗是否获益才能在临床予以推荐。 2.4 放疗后巩固化疗 远处转移与复发是LACC放疗后面临的主要问题，有研究者开始探索放疗后利用辅助化疗来减少远处微转移。几项研究显示结果受益，但是并不是所有研究都显示获益，从而了常规使用。一项正在进行的国际前瞻性对照研究正在探索LACC患者同步放化疗后辅助化疗的作用（NCT01414608）。 2.5 放疗前手术病理分期的探索 LACC患者盆腹腔淋巴结转移风险明显增加。相关统计显示，LACC患者腹主动脉旁淋巴结转移发生率为13.9%～24%，其中ⅠB2期为11%，而Ⅲ期阳性率高达26%。目前，一般利用影像学检查或手术来评估盆腹腔淋巴结是否转移。研究表明，随着疾病进展，2009 FIGO临床分期已经存在严重的局限性，因此2018 FIGO宫颈癌分期提出ⅢC期分期，并加注“r”“p”情况，也提出手术分期，通过手术分期，33%患者提高了临床分期，而影像学引导的淋巴结活检则提高8%患者临床分期。因此，对于LACC患者，推荐放疗前明确腹主动脉旁淋巴结是否阳性，从而为腹主动脉旁淋巴结照射提供病理依据，以避免治疗不足或者过度治疗。目前研究表明，正电子发射计算机断层显像（PET-CT）诊断准确性更高，但假阴性率仍较高，且难以发现镜下肿瘤，因此，淋巴结分期手术对于PET-CT提示腹主动脉旁淋巴结转移阴性的患者可受益。目前，没有手术病理分期能确切改善预后的循证医学依据。一项前瞻性研究发现，对于临床和影像学没有提示腹主动脉旁淋巴结阳性患者，多因素分析发现分期手术并未带来获益，DFS（HR=1.1），OS（HR= 1.6）。另外一项回顾性研究发现，采用手术或影像评估腹主动脉旁淋巴结状态决定是否延伸野放疗，两者率差异也无统计学意义。目前，美国和正在进行两项Ⅲ期随机研究（NCT01365156，NCT01049100）。Hong等纳入22篇文献分析手术分期并发症（ⅠB～ⅣA期）：平均并发症发生率为9%，范围4%～24%，其中以淋巴囊肿最为常见，延迟治疗时间短，手术本身并不明显增加放化疗副反应。 2.6 放疗联合靶向治疗 随着靶向药物的不断应用于临床，为LACC患者开辟了新的治疗途径。GOG240研究对复发性及持续性宫颈癌患者对比单纯化疗与化疗+贝伐单抗疗效，结果显示，前者中位期为13.3个月明显短于后者17.0个月，同步放化疗联合贝伐珠单抗显著延长了患者的期。2014年开始，NCC指南一直推荐对晚期及复发性宫颈癌加用贝伐单抗治疗。法国的一项随机Ⅱ期临床研究评价了西妥昔单抗联合同步放化疗治疗病变局限于骨盆的宫颈癌的疗效性和安全性，发现使用西妥昔单抗组与单用顺铂化疗组相比，并未延长患者的DFS。目前正在进行的Ⅱ期临床试验有：西妥昔单抗联合放疗和同期顺铂化疗在局部晚期宫颈癌中的应用（NCT00292955，NCT00957411）。厄洛替尼（Erlotinib）是与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。2014年报道一项Ⅱ期临床试验，纳入36例ⅡB～ⅢB宫颈鳞癌，在顺铂为基础同步放化疗中加入厄洛替尼，结果显示，厄洛替尼联合顺铂及放疗在LACC的Ⅱ期临床试验中获得了较好的短期疗效，94.4%患者获得完全缓解。RTOG0128研究纳入78例ⅠB2～ⅢB期宫颈癌，观察组给予同步放化疗+塞来昔布（Celecoxib），对照组仅顺铂+5-FU同步放化疗，2年无瘤率及总率分别为69%和83%，a型血人的性格但这种联合治疗导致了更多的急性毒性反应发生。因此，塞来昔布联合放化疗在宫颈癌中的研究没能继续进行。目前，对宫颈癌有确切疗效的靶向治疗药物还很有限。随着针对宫颈癌靶点研究的深入，新的靶向治疗药物不断涌现，我们期待更多有显著疗效的靶向药物应用于临床，特别是针对复发性LACC，单用或与化疗联合应用，以提高患者的期和生活质量。 LACC同步放化疗是NCCN 指南Ⅰ 类推荐的首选治疗。随着医学影像学技术、物理技术及放射生物学技术不断提高，由传统二维放疗向精确放射治疗转变，在靶区照射足够剂量下明显降低危及器官的受照射剂量，最大程度实现两者平衡。提高LACC患者放疗疗效进展包括同步化疗、联合靶向治疗及影像手术病理分期。目前宫颈癌靶向治疗靶点有限，具有巨大的潜在研究价值，势必会成为宫颈癌治疗的突破口。手术病理分期为判断是否行延伸野照射提供病理依据，已在2018年FIGO会议正式提出，有利于精准放疗与综合治疗的实施。根治性放疗前新辅助化疗作用有限，但放疗后辅助化疗作为一种治疗，在晚期、复发及转移患者中可降低远处转移风险，但化疗时机、具体方案疗程及周期等尚未统一和规范，有待进一步研究及更多的临床试验研究。 来源：龙行涛，芳，周琦,局部晚期宫颈癌放射治疗[J],中国实用妇科与产科，2018，（11）：1193-1199。 |