子宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,而淋巴结转移是其最主要的转移方式。尽管淋巴结转移不参与临床分期，但当患者伴有淋巴结转移时往往提示预后不良。放疗作为子宫颈癌的主要治疗方法之一，适用于所有期别，尤其是局部晚期患者。子宫颈癌延伸野放疗（extended-field radiation therapy，EFRT）又称扩大野放疗，是指照射野在腹主动脉分叉以上的放疗，主要用于腹主动脉旁淋巴结（para-aortic lymph node，PALN）或高位髂总淋巴结有转移的患者，旨在控制或杀灭PALN引流区的转移病灶，减少区域复发及远处转移，提高肿瘤局部控制率，延长总时间。本文就EFRT在子宫颈癌中的应用进行综述，为临床工作及相关研究提供参考。 研究显示，10%～25%的子宫颈癌患者存在PALN转移[1]，且临床分期越晚，PALN转移率越高，Ⅰb2、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa期发生的转移率分别为11%、13%、16%、29%和36%[2]。当前，术后病理检查仍是诊断淋巴结转移的“金标准”，然而影像学检查的作用不可低估。临床上通常以淋巴结短径1 cm作为CT或MRI判定盆腔淋巴结（pelvic lymph node，PLN）或PALN转移的标准，而正电子发射体层摄影术（PET）或PET-CT则综合考虑淋巴结大小和18氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）摄取情况（SUV值）[1]。文献报道，CT、MRI、PET-CT在判定晚期子宫颈癌淋巴结转移的度分别15%～50%、25%～56%和36%～82%，度分别为85%～92%、86%～91%和50%～95%[3]。综合考虑，目前PET-CT检查仍是术前或非手术患者判断淋巴结转移最准确的方法，因此，对局部晚期子宫颈癌患者在根治性放疗前行PET-CT检查以明确淋巴结转移状态。由于CT或MRI检查具有较高度，也可作为重要参考。 手术判别淋巴结转移主要用于指导局部晚期子宫颈癌患者放疗野的确定，然而因手术本身具有一定的并发症，且有可能影响后续放疗，故尚存在一定的争议。Choi等[4]研究发现，在PET-CT检查提示的PALN阴性的局部晚期子宫颈癌患者中，判别淋巴结转移手术指导下的根治性放疗患者的3年总率（overall survival，OS）和3年无瘤率（disease-free survival，DFS）均显著高于直接行根治性放疗患者，而两者的淋巴系统并发症（包括术后乳糜瘘、淋巴囊肿、下肢淋巴回流障碍引起的双下肢水肿等并发症）的发生率无显著差异[5]。然而，判别淋巴结转移手术虽然可以发现8%影像学检查阴性的患者存在PALN转移，但对影像学检查PALN阳性的子宫颈癌患者并无优势；相反，判别淋巴结转移手术指导下的放疗患者的2年OS比直接放疗更低[6]。 Kim等[7]对局部晚期子宫颈癌治疗后下肢水肿患者的研究发现，判别淋巴结转移手术后的放疗患者下肢水肿的发生率增加，且水肿相关症状明显，患者生命质量下降。虽然腹腔镜下的判别淋巴结转移手术的并发症发生率有所降低，但延迟了患者开始放疗的时间，增加了术后放疗的不良反应和治疗费用，影响了放疗效果[8]。上述研究提示，判别淋巴结转移手术对局部晚期子宫颈癌根治性放疗患者的价值仍不确切，有待进一步的大样本量、多中心的随机对照试验。 根据最新美国国立综合癌症网络（NCCN）中的子宫颈癌临床实践指南：术后病理检查提示髂总淋巴结和（或）PALN 阳性而无远处转移的患者需行EFRT（盆腔+PALN区放疗）+含顺铂的同步化疗±近距离放疗。手术的目的之一是切除可能有转移的区域淋巴结，并根据术后淋巴结转移状态精确指导后续放疗照射野的制定，减少不必要的照射或遗漏。理论上，对PALN阳性的子宫颈癌患者术后辅以EFRT的疗效应优于根治性EFRT，但有研究发现其2年OS仅为40%，而单纯影像学检查指导下的EFRT则可达58%[6]。在多项对于PALN阳性患者的术后EFRT的研究中，放疗野在第1腰椎（L1）上缘至第10胸椎（T10）之间，PALN区给量45.0～50.4 Gy，部部加量至59.4 Gy或同步化疗，患者的5 年OS 为16.0% ～54.1% ，但局部控制率可高达82.8%～93.0%，严重（指3级及以上）急性血液系统和非血液系统不良反应的发生率分别为25.0%～40.0%、5.7%～6.8%，严重晚期不良反应的发生率为27.7%～31.8%[9-11]。研究同时认为，EFRT同步化疗和（或）应用适形放疗技术局部加量放疗的疗效更好，但接受EFRT+同步化疗的患者急性放疗反应的发生率显著增加[10-11]。虽然部分研究认为，对PALN阳性的子宫颈癌患者术后辅以EFRT±同步化疗，可获得良好的局部控制率及总时间，但并未显示出比非手术的根治性EFRT+同步化疗有明显优势。基于手术风险及其有可能对后续放疗产生的不良影响，对影像学检查已高度怀疑有PALN转移的患者进行手术治疗应谨慎。 由于对有明显PALN转移征象的子宫颈癌患者进行放疗前的判别淋巴结转移手术具有一定的弊端，且增加患者的经济负担，所以，临床上对影像学检查提示PALN或高位髂总淋巴结转移的患者通常直接采取根治性EFRT。早期研究[美国妇科肿瘤学组（GOG）125号研究]报道了86例PALN阳性的子宫颈癌患者的治疗情况，研究使用常规放疗技术的EFRT+同步化疗，其中PALN区剂量为45.0 Gy，治疗后74.4%的患者完全缓解（complete response，CR），3年OS为39%，3～4级急性胃肠道和血液系统不良反应的发生率分别为18.6%、15.1%，4例患者发生了需手术干预的晚期不良反应[12]。近年来，在使用常规放疗技术的EFRT±同步化疗治疗有PALN转移的子宫颈癌患者的研究中，PALN区的中位放疗剂量为44.2～50.4 Gy，5年OS为26.0%～62.6%，严重急性血液系统和非血液系统不良反应的发生率分别为7.5%～42.2%和7.5%～37.5%，严重晚期放疗反应的发生率为0～12.2%[13-15]。EFRT+同步化疗在时间方面可能优于单纯EFRT，但急性不良反应增加，故仍需要深入研究。 由于小肠、脊髓、肾脏、骨髓等危及器官的存在，使得常规放疗技术的EFRT的PALN区剂量受到，从而影响疗效和（或）增加严重放疗反应。目前，广泛应用于放疗领域的调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）具有适形度高、剂量分布均匀的优点，可以对局部病变实施同步加量放疗。Chung等[16]报道了PET-CT引导下的延伸野IMRT（EF-IMRT）+同步化疗+腔内放疗治疗有广泛淋巴结转移的晚期子宫颈癌，转移的PLN和PALN加量至59.4～64.8 Gy，合并锁骨上或纵隔淋巴结转移者，另外给予59.4～61.2 Gy放疗，治疗后患者5年OS在PLN阳性、PALN或锁骨上淋巴结阳性的患者中分别为78.5%和41.8%～50.0%，3～4级膀胱、肠道晚期放疗反应的发生率分别为4.2%和9.7%，且放疗照射野内复发率低。与之相似，柯桂好等[17]的研究显示，外照射使用50.4 Gy剂量的EF-IMRT+腔内放疗联合化疗治疗有PALN转移的子宫颈癌患者，其中转移淋巴结或宫旁加量6～8 Gy，患者的3年OS、3年DFS分别为61.2%、46.2%，严重晚期放疗反应的发生率7%。EF-IMRT可以在不明显增加严重晚期放疗反应的前提下，增加了转移淋巴结区的放疗剂量，可以减少放射野内的复发。 此外，在有关子宫颈癌EF-IMRT+同步化疗+腔内放疗的研究中，对转移的PALN加量至60.0Gy左右（55.0～61.6Gy），可使患者获得81.3%～95.8%的CR率，2年OS、2年DFS分别为61.8%～85.4%、46.2%～64.3%，发生严重急性血液系统、胃肠道和泌尿系统放疗反应的发生率分别为20.0%～80.0%、4.2%～9.0%和0～3.7%，严重晚期放疗反应的发生率为2.5%～6.7%[18-20]。Liu等[19]发现，对肿大的PLN及PALN采用EF-IMRT同步加量，在不超过60.0 Gy放射剂量时，不增加患者急性和晚期胃肠道放疗反应。总之，子宫颈癌根治性EFRT，尤其是EF-IMRT+同步化疗，患者可获得较高的局部控制率和总时间，严重放化疗副反应在可接受范围，是可行的治疗方案。 在临床实践中，常常发现局部晚期子宫颈癌患者在盆腔放疗后发生盆腔外转移。据文献报道，子宫颈癌患者鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag）40 μg/L、宫旁浸润评分为4～6分、PLN阳性是影响盆腔放疗后PALN复发转移的因素[21]，而肿瘤组织中碳酸酐酶9（carbonic anhydrase Ⅸ，CA9）的表达与PALN转移呈正相关[22]。在判别淋巴结转移手术时发现的PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者中，12%～22%存在PALN 隐匿性转移[1]。由于子宫颈癌PALN隐匿性转移具有影像学甚至常规病理检查难以发现的特点，导致了该类患者治疗上的遗漏。 预防性EFRT是针对存在盆腔外转移高危因素或PALN隐匿性转移的患者而提出的积极的治疗方案，由于不同文献报道的疗效及不良反应各异，目前尚存争议。早期文献报道在Ⅰb2、Ⅱa2及Ⅱb期子宫颈癌患者中，EFRT的10年OS比单纯盆腔放疗增加10%，严重不良反应有所增加，但两组比较无显著差异（P=0.06）[23]。Asiri等[24]对Ⅱb～Ⅳa期影像学检查提示PALN阴性的子宫颈癌患者行预防性EFRT同步化疗，患者5年的PALN控制率、无远处转移率、DFS及OS均高于盆腔放疗+同步化疗患者，而两组患者的急性和晚期放疗反应发生率相似。然而，放疗协作组（RTOG90-01）研究结果显示，对于Ⅱb～Ⅳa 期或合并高危因素（肿瘤直径≥5 cm或PLN阳性）的Ⅰb、Ⅱa期子宫颈癌，盆腔放疗+同步化疗优于单纯EFRT，可以减少51%的复发风险，尤其在Ⅰb～Ⅱb期患者中差异更明显，而严重晚期放疗反应的发生率相似[25]。Park等[26]也发现，预防性EFRT不能提高PLAN阴性的Ⅰb2～Ⅲb期子宫颈癌患者的2年及5年OS。 同样，PALN预防性照射虽然可显著减少CA9和PLN均阳性的局部晚期子宫颈癌患者的PALN复发率，但5年OS并未显著提高[27]。由于目前预防性EFRT的价值尚不十分明确，故不对那些可能存在PALN复发高危因素的患者常规行预防性EFRT，尤其当患者接受同步放化疗时，但可根据个人经验开展小规模的前瞻性研究。 随着放疗技术的提高，放疗相关副反应的发生率不断下降，这为预防性EFRT的相关研究提供了有利条件。有研究采用EF-IMRT或延伸野碳离子+放疗同步化疗对PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者的PALN区给予约40.0 Gy的预防性照射，2～3年的OS为73.1%～87.0%，3级及以上急性和晚期放疗反应的发生率分别为7.7%～62.5%、0～6.3%，延伸野碳离子放疗+同步化疗后的不良反应发生率更低[28-29]。预防性EFRT作为一种预防性手段，如何确定恰当的放疗野是个值得思考的问题。有研究使用半延伸野放疗（放疗野位于L2下缘）治疗有PLN转移的子宫颈癌患者，获得82%的5年OS，而严重的急性或晚期放疗反应发生率较低[30]。基于IMRT的半延伸野放疗可能成为合并有盆腔外转移高危因素的子宫颈癌患者的预防性治疗策略，但相关研究有限，其在疗效、不良反应以及对患者的选择等方面仍需更深入探讨。 在子宫颈癌放疗中，有研究发现转移淋巴结大小与预后相关[31]。Jang等[32]报道，对转移的PALN使用44.2 Gy的中位放疗剂量+同步化疗，PALN长径≥15 mm患者的3年无进展率仅为19.2%，考虑与放疗剂量不足有关。而使用IMRT技术对肿大的PALN加量至55.0 Gy以上+同步化疗可以获得较高的CR率[16-20]，但淋巴结大小与控制放疗剂量之间的量效关系尚未十分明确。Song等[31]将短径≥15 mm的PALN分为15～19 mm、20～29 mm、≥30 mm 3组，分别给予平均总量为57.0、58.1、61.0 Gy的加量照射，3组患者的5年OS及DFS比较均无显著差异。Hata等[33]研究认为，50.4 Gy放疗量可以足够控制直径≤25 mm的肿大的PLAN，而更大的淋巴结则需要更高（大约55.8 Gy）剂量的照射。 早期对子宫颈癌PALN区的照射以前后对穿野和四野盒式的常规放疗技术为主，近年来则更多使用IMRT加量照射。在剂量学参数上，与常规放疗技术相比，IMRT的适形度高，靶区剂量分布均匀，可以针对特定区域给予同步加量照射，并对周围危及器官进行限量。陈线]研究发现，在相同处方剂量时，使用IMRT计划患者的脊髓、肾脏、小肠受照射剂量显著低于常规放疗计划患者相应器官的剂量；在实际治疗中，IMRT组的靶区（包括PALN）剂量明显高于常规放疗组的靶区剂量，治疗后CR及1、3、5年的OS均显著高于常规放疗组，而急性和晚期放疗反应的发生率显著低于常规放疗组。此外，1项前瞻性研究结果显示，使用IMRT技术可以对转移的PALN给予比常规的EFRT更高的照射剂量（IMRT：58.0~68.0 Gy；常规放疗：45.0~50.0 Gy），治疗后CR率及2、3年OS更高，而急性和晚期放疗反应的发生率更低[35]。综上所述，IMRT在子宫颈癌EFRT中无论是在局部淋巴结加量、靶区覆盖、危及器官方面，还是在治疗后CR、OS、急性或晚期放疗反应方面均优于常规放疗技术，值得推广应用。 PALN阳性的局部晚期子宫颈癌患者治疗后复发、转移率高，EFRT是1种确切有效的治疗方法，可以显著减少局部复发，但患者的放疗反应明显增加，且治疗后仍有较高的远处转移率，这是目前亟待解决的一题。发生远处转移后的补救性治疗手段大部分仅能暂时延缓病情进展，并不能明显改善患者的预后。针对PALN转移的高危患者，尤其是PLN阳性的局部晚期子宫颈癌患者的预防性EF-IMRT+同步化疗是1个减少局部复发和远处转移的积极方案，但仍需深入研究。相信随着放疗技术的进步及方法的规范化，局部晚期子宫颈癌患者将得到更有效的治疗。 来源：黄蕾、黄枝炯、高琨等.子宫颈癌腹主动脉旁延伸野放疗的研究进展[J].中华妇产科,2017,52(10):717-720. 推荐：
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