脑转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的转移部位。对于多发脑转移的NSCLC患者，如果适用于靶向治疗，是否应该先行全脑放疗呢？这是临床上经常面临的问题。EGFR突变或ALK重排型合并脑转移的NSCLC患者，在靶向治疗时代是有望获得长期的。靶向治疗的显著疗效，可以使全脑放疗延迟使用，从而减少脑放疗毒性对生活质量的影响。本综述由哈佛大学Dana-Farber癌症中心Geoffrey R. Oxnard执笔，总结了靶向治疗用于NSCLC脑转移的临床，并提出了未来的研究放向。 EGFR突变或ALK阳性晚期NSCLC患者在治疗过程中有70%的风险发生脑转移。目前关于合并脑转移的NSCLC的更新预后评估显示，EGFR突变和ALK重排是预后更好的预测因子。更新数据显示，年轻的，合并多个脑转移的，一般状况较好的EGFR或ALK阳性患者，中位总可达26个月。过去，对于多发脑转移的患者，在系统性治疗前先行全脑放疗是标准治疗方案。然而，目前对于这些驱动基因阳性患者，预期总较长，且能接受多线的靶向治疗，是否有必要先行全脑放疗，需要重新评估。 TKI用于初治NSCLC脑转移患者的疗效数据有限，因为既往的临床试验都要求脑转移患者在入组前先行全脑放疗。现今，越来越多的临床研究显示，EGFR-TKI和ALK-TKI能够很好的穿过血脑屏障，EGFR／ALK阳性患者的中枢神经系统（CNS）的缓解率约为40-70%。 图1. 有症状脑转移患者未行全脑放疗，接受厄洛替尼治疗后疗效显著。这是一个年轻的非吸烟NSCLC，合并EGFR exon19缺失突变。患者的一般状况较好，颅外病灶较局限，但颅内转移灶数目较多。患者接受一线mg，qd治疗后，复查结果显示，症状快速缓解，各转移灶显著缩小。 对于ALK阳性NSCLC，对脑转移患者的管理充满挑战，因为脑转移是克唑替尼最常见的进展部位。FDA批准色瑞替尼和alectinib用于克唑替尼耐药后的治疗，这就意味着能够更好穿透血脑屏障的ALK-TKI已经问世。在近期公布的ASCEND-4研究中，色瑞替尼对比化疗用于初治ALK阳性晚期NSCLC。这一研究允许未接受过治疗的脑转移患者或有症状的脑转移患者入组，这是目前TKI研究中，对脑转移患者入组标准最为宽泛的一个研究。结果显示，色瑞替尼组的PFS和ORR均显著优于化疗，在脑转移患者中的疗效一致。在22例合并有可测量脑转移病灶的患者中，色瑞替尼的中枢神经系统ORR为73%，在24周评估时，未出现脑进展的患者比例未86%。在另一个研究J-ALEX中，在既往未接受过TKI治疗的晚期ALK阳性NSCLC中，alectinib对比克唑替尼显著延长PFS。这一研究中只有21%的患者合并脑转移（无症状脑转移患者不要求接受全脑放疗），这一部分患者的PFS获益非常显著（HR=0.08）。以上3各随机对照临床研究总结见下表1. 从BRAIN研究以及色瑞替尼和alectinib研究的亚组分析结果显示，TKI用于靶向初治的NSCLC脑转移患者，可以取得很好的颅内疗效，因此，TKI可以作为一个很好的替代全脑放疗的治疗手段，降低脑放疗的潜在毒性。 在这些研究中，仅BRAIN研究专门入组了多发脑转移的患者，因此可以在所有意向性人群中分析，仅接受TKI未行脑放疗的PFS。ALK研究中仅为探索性亚组分析。然而，在ALK阳性脑转移患者中，色瑞替尼较高的颅内缓解率（72%）和alectinib显著降低的疾病进展风险（HR=0.08），都支持这类药物用于脑转移治疗的疗效。 NCCN指南中，对脑转移患者的治疗推荐并没有考虑患者的基因突变情况。ESMO转移性NSCLC指南中，对于脑转移病灶较小或无症状脑转移患者，可以考虑推迟脑放疗。 一个随机临床研究，分配NSCLC患者分别接受或不接受全脑放疗，是很难进行的。然而，前瞻性的队列研究，评估TKI替代全脑放疗的疗效和安全性，可以进一步确认TKI用于EGFR突变或ALK阳性NSCLC脑转移患者的临床疗效。 推荐：
|