【编者按】 清华细胞治疗科普讲堂于2016年9月8日正式开讲，月22日我们再次荣幸邀请到首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科刘喆主任，刘主任年毕业于首都医科大学医疗系，在首都医科大学附属北京胸科医院内科工作至今，一直从事肿瘤内科特别是肺癌的临床工作。2010年院内科学专业博士毕业，年赴美国德州休斯顿肿瘤中心学习美国门诊肺癌诊治过程以及先进的肿瘤综合治疗的理念、方法和手段。目前工作研究的方向是有关肺癌的早期诊断、肺癌的综合治疗、晚期肺癌的规范化治疗。 刘主任是非常著名的肺癌专家，此次讲肺癌治疗非常重要的临床分期、病理分型和综合治疗方案。里面有专家想对患者说的心里话，干货满满，目前文字已整理完毕，以飨读者。 内容来源丨清华细胞治疗肺癌科普微信课堂 主讲嘉宾丨首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科刘喆主任 特邀嘉宾丨清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽教授 张明徽教授： 首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科刘喆主任、各位群里的听众，大家好，我是清华大学医学中心细胞治疗研究所的张明徽，第一次公开课因为出差没有跟大家一起讨论，第二次课程我跟刘喆主任会参与肺癌的综合治疗的一些讨论，欢迎大家关注我们清华细胞治疗的公开课。这个群里应该有不少我们清华细胞治疗微信课堂的老朋友，也欢迎各位老朋友。 刘喆主任： 张教授好，各位朋友，大家晚上好，很高兴又来到我们的清华细胞治疗肺癌科普微信课堂。第一次简单就肺癌的发病情况和肺癌治疗的难度做了一个很浅显的介绍。我跟张教授沟通以后，我们第二次肺癌的科普重点放到有关肺癌新的临床分期和病理分型，后面跟张教授一起谈谈肺癌综合治疗的情况，最后一个环节还是我们互动的环节，就是回答大家关心的有关肺癌的一些问题。 刘喆主任： 我们今天就直入主题。肺癌的分期和病理分型是肺癌临床治疗的一个前提和基础，经常可以在门诊和病房看到我们相关的病人很焦急地要求尽快进入到肺癌的临床治疗阶段。我经常也回答说，我们必须在治疗前要解决病理的诊断，这一点非常重要。第二个就是临床的分期，就是它对应的治疗手段是什么，是局部治疗为主还是全身治疗为主，所以肺癌临床的分期和病理的分型是非常重要的。 肺癌新的临床分期 临床上70%的肺癌患者确诊已中晚期 肺癌的临床分期，现在我们大家可以在微信课堂里看到我们的图片，就是我上传了一个最新版、即将于明年正式执行第八版的临床分期。
实际上肺癌临床分期最早来源于外科手术系统的分期，另外，各个学会甚至各个国家，比如说美国和欧盟都有他们的临床肺癌TNM分期，但是目前来讲认可度最高的是世界卫生组织和世界肺癌研究联合会共同推出的这一版。肺癌的临床分期目前来讲已经修订了八版，这个修订主要是来源于全球的各个国家的各个期别的肺癌患者生存和治疗的信息。第八版分期是源于七万多全球各国患者的临床资料，其中包括大概有一千多例来自中国患者的资料。 目前来讲，TNM分期，简要的理解成T表示肿瘤的大小，那就是肺癌病变的大小；N代表的是淋巴结转移的情况；M意味着肺癌的远处转移的一个状态；所以TNM分期涵盖了肺癌的一个临床特点、局部转移和远处转移的状况。大家在图上可以看到做手术的病人，临床上基本是I期和II期的病人，到III期是非常有争议的一个部分，III期的患者意味着肿瘤的T的大小可能会达到一定程度，相对比较大。第二个问题就是它的淋巴结转移的情况可能相对更复杂，原则上我们III期B以后的，包括III期B的，多数患者没有办法进行手术治疗。而三期B以后的比如说IV期的患者基本是晚期的患者，那么IV期还有IV期A和IV期B的。临床上一般将I期和II期的肺癌患者称为相对早期的肺癌患者，而III期的肺癌患者相对偏中期，IV期就是晚期的，所以III期B和IV期称为中晚期肺癌的患者。实际上在真正在临床中，没有像现在体检普及的一个状态下，临床上70%的肺癌患者确诊已经是中晚期的患者。 TNM分期很好地解决了临床上对肺癌患者患病严重程度的一个评估。另外，因为有了TNM分期，世界各国相关的临床医生可以非常好地应用分期来做治疗方法和愈后的比对。因为有了相同的分期标准，我们对数据的真实性就有了可靠的保证，所以TNM分期是目前应用最广、认知度最高的肺癌临床分期的方法，这个分期不断更新，我们今天在微信课堂看到的第八版分期是2015年开始修订的，那么2017年就是明年正式在临床上应用。 肺癌病理分型进展 从组织学到分子学分型的变革 谈完肺癌的临床分期，我想再跟各位朋友简单谈一谈肺癌的病理分型。 我们看到的图片是03年之前我们的非小细胞肺癌以及小细胞肺癌的病理分型，我们笼统称为肺癌的分型。
根据形状不一样去做简单的分型，大体上我们可以把肺癌分成肺鳞癌、肺腺癌、肺大细胞癌，这三类称为肺的非小细胞肺癌。还有一类是肺的小细胞肺癌。小细胞肺癌和非小细胞肺癌因为生物学特性、治疗方法的不一样，所以作为一个独立的肺癌病理分型。 因为从03年左右发现了肺癌驱动基因的一些变化，特别是表皮生长因子酪氨酸激酶这条信号通路-就是大家熟悉的EGFR这条信号通路，也有相应的一些药物，比如说第一代的EGFR的TKI（酪氨酸激酶抑制剂），包括：易瑞沙、特罗凯以及国产的凯美纳。从03年之后实际上肺癌的病理分型就是由简单的形态学分型，过渡到今天的分子病理分型。目前非小细胞肺癌占到了肺癌整个类型的75%，非小细胞类型病理类型中肺腺癌又占了一半，鳞癌占据了相当多的一部分，大概30%-40%，大细胞肺癌或者混合型的肺癌占据非常少的一部分。 2015年世界卫生组织和美国的病理医师协会也修订了肺癌的病理分型。其中主要的一部分是强调了免疫组化即免疫组织化学染色在肺癌病理分型的地位和作用。倒退到十年前，临床医生看到的病理报告，比如说诊断是非小细胞肺癌，至于具体的非小细胞肺癌的分型很难做到，或者写NOS就是不明病理类型的肺癌，只是判断到是肺癌这个层次，但是并没有具体就到底是什么类型的肺癌给予一个判断。 现在，美国的病理分型医师协会要求用免疫组织化学鉴定肺癌的具体分型，到底是鳞癌、腺癌，是大细胞癌还是混合型肺癌，给予具体的一个判断，尽量减少来源不明的肺癌或者只是查到恶性细胞，不能确定病理类型的做法。 新的肺癌病理分型的第二个特点就是将大细胞癌作为一个特殊的分子病理分型给予了相应的重视。提到大细胞癌的诊断只能是手术标本的一个诊断，那小标本诊断大细胞肺癌的时候，要非常慎重。另外大细胞肺癌现在归到了内分泌来源的肿瘤，这里分成大细胞来源的肿瘤、小细胞来源的肿瘤，还有其它的合并内分泌成分的一个肺癌的理念，因为新的肺癌的病理分型更强调了跟临床的治疗、临床的信号传导通路的研究连接得更加紧。 目前来讲分子病理分型给目前临床带来了很多治疗上的变化。就像我们目前可以在微信课堂里看到的这张图所显示的，如果非小细胞肺癌我们做了（形态学）的病理分型，也做了分子病理的分型，实际上对有驱动基因靶点治疗的患者，他的治疗是不同于右面那个没有驱动基因的患者的治疗。这一部分病人目前还需要传统的化疗结合针对肿瘤微环境的治疗。
刚才我们谈到了肺癌的临床分期，TNM分期以及肺癌新的病理分型，虽然这种临床分期和病理分型不断与时俱进，但是新的TNM分期还没有解决一些问题，也留下了一些遗憾。比如说新的TNM分期并没有考虑到EGFR基因突变的这一部分病人的愈后情况，比如说新的肺癌的病理分型也没有具体到一些我们更关注的一些少见位点或者新的信号通路的相关的分子分型的一个大的情况。另外在肺癌的分期中只是强调了肿瘤的实性成份的大小，对体检中发现的磨玻璃样改变这种影像学的改变，新的肺癌的临床分期并没有涉及到这一部分患者的数据。对于肺癌的临床分期和病理分型，实际上是随着我们对这个疾病的越来越深的了解和对它们生物学特性的熟知，以及肺癌新的信号传导通路的发现，对新的生物学的特性的真实情况有了进一步的了解。 肺癌的综合治疗 从肿瘤细胞灭杀到肿瘤微环境的治理 刚才我向各位朋友简单介绍了一下目前肺癌的临床分期和新的病理分型大概情况，下面的时间我想和张教授一起我们互动谈一谈肺癌的综合性治疗，特别是我们应用各种手段的一个治疗。 我们目前看到的微信课堂的图片，是我特地选择了一个在2011年发表的对于恶性肿瘤的一个特性的总结，实际上就是目前我们认为恶性肿瘤有十大特点。
张明徽教授： 免疫治疗从方法论上，我认为跟传统的手术、放化疗的原理是不一样的，它更重要的是起到一个威慑作用。传统的治疗方法是把敌人找到消灭掉，免疫治疗像对待内部的敌人，像警察抓小偷一样，我们不一定把小偷抓起来关起来。假如说这个警察有足够的数量，比较勤奋，站在马路上小偷就乖乖躲在家里不会出来。所以就肿瘤来讲，每个人身体里头都有癌细胞，但是并不是每个人都能长成肿瘤，就是依赖于免疫系统强大的防御作用。免疫治疗在肿瘤综合治疗中的地位，打一个比方，肿瘤治疗像打一场仗，打仗需要有先锋、中军和殿后部队，手术放化疗，更像是先锋和中军。免疫治疗更像是一个殿后部队，它是打扫战场的，我们不要小看打扫战场的，它有时候作用非常重要，防止敌人能够卷土重来。 刚才我给大家做了一个简要的系统描述，免疫治疗怎么起作用，在综合治疗中起到什么样的角色，或者在什么阶段使用它。当然现在免疫治疗跟化疗、跟传统的治疗怎么配合，现在还没有很多的临床证明，但是很多治疗方法我们是可以通过逻辑上去推导的。从逻辑上来讲，不管是手术，放疗还是化疗，如果能够把可见的肿瘤组织给它清剿掉，剩下的不可见肿瘤组织或者肿瘤细胞都有可能通过免疫治疗对它进行一个压制。免疫治疗还是非常复杂的，不同免疫治疗的方法不能一概而论。 接下来还是再请刘喆主任根据肿瘤的临床分期及病理分型，再简要介绍下现在肿瘤化学药的使用，还有放疗的适用症。同时结合化疗、放疗，我们可以再进一步讨论，放化疗有没有这种普遍性跟免疫治疗特别是现在的细胞治疗去进行一些配合。 刘喆主任： 刚才张教授已经就免疫治疗谈得很深入和详细。实际上张教授是一名免疫专业的专家，我想我首先从一个临床医生的这个角度，也谈一谈肺癌的免疫治疗。因为就像张教授所说的，攻克肿瘤或者是彻底消灭肿瘤的希望是免疫治疗，不管是我们目前的肺癌的手术还是放疗，还是药物治疗，要想100%清除掉肺癌肿瘤细胞在体内的生存或者残存，这有很大的难度。相反，免疫治疗是源于机体对异己细胞的一个清除，理论上可以达到最大限度（消灭）甚至是清除体内肿瘤细胞的一个效果，所以免疫治疗是新的非常有潜力的一个治疗手段，特别是在实体肿瘤包括肺癌的治疗中都是这样。 我们的理想和我们的愿望是非常好的，可是目前来讲肿瘤的免疫治疗特别是肺癌的免疫治疗也面临着一些挑战和问题。首先肺癌它是一个异质性很强的一类肿瘤，所谓异质性很强，说明肺癌在每个人的个体差异很大，比如说像我们以前讲过的长期吸烟得的肺癌和不吸烟得的肺癌是不一样的。另外肺癌（本身）的个体差异也非常大，比如说我们根据肺癌病理分型的不同，小细胞肺癌和非小细胞肺癌的特性也是不一样的。 还有一点从临床的角度来分析肺癌的免疫治疗，面临的难题是（哪些病人会有效的问题）。目前，PD-1、PDL-1这一类的抗体虽然在一些实体瘤上取得了非常好的疗效，比如说这类药的适用症批准的黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌，以后也会在小细胞肺癌中做一些临床研究，在淋巴瘤、结直肠癌、乳腺癌实体瘤的病人中也会得到新的适用症的批准，但是PD-1、PDL-1（抗体）这一类药物面临的困难，就是不知道哪类病人更获益于这类药物的治疗。因为就像EGFR基因的检测可以预测EGFR的疗效一样，实际上发现了EGFR基因突变意味着我们找到了能够有最大效应的应用药物治疗这部分人群的方法，即使这样也不是100%的EGFR基因突变的病人用易瑞沙、特罗凯都有效。 免疫治疗同样存在这样的问题，我们到现在为止没有找到像EGFR基因突变这样的指标来预测哪一类的病人或者哪一类肺癌更获益于免疫药物的治疗。目前为止大家认为PDL-1的免疫组化表达，可能高表达PDL-1的这一部分病人可能对于PD-1、PDL-1单抗的疗效最好的，但有一个问题，对于PD-1、PDL－1检测平台统一的问题，各家的检测试剂不一样，判读标准不一样，所以造成很多厂家的产品难以做一个比对，世界肺癌研究会也在针对这个问题做一个统一和沟通，也可能不久的将来推出一个大家公认的PD-1检测的统一平台和结果判读。 免疫治疗领域的第二个难点，是这一类药物的毒副反应是我们不常见或者很难掌控的，比如说致命性的内分泌系统的损伤和肺间质性纤维化的增加，造成患者有一些严重的并发症，或者毒副反应，导致患者生活质量甚至是病情的一个加重。 这个领域里面临的第三个困境，我上次课堂中反复强调的，矛和盾是永远伴生的，这一类药物在临床没有得到广泛应用的同时，我们已经发现PD-1、PDL-1单抗的一个耐药的情况的发生，我觉得肿瘤细胞也会很快适应这个药物的作用，导致相关药物疗效的减低，或者药物有效治疗的持续时间的缩短，所以这也是目前一个非常具有挑战性的一个问题。另外一个就是伴发我们综合治疗的模式，这个PD-1、PDL-1单抗，免疫治疗和我们有效的哪种肺癌治疗手段联合使用才是1+1＞2的协同作用，这个目前是我们不可预知的，或者在不久的将来要探索到的一个问题。实际上现在很多临床研究也在联合免疫治疗和目前常用的治疗手段，包括药物治疗来做一个探讨。 我觉得我们因为时间的关系，现在就进入到听友互动的环节，我想就目前我们一些听友提出的问题与张教授做一个简要的解答。 由于篇幅原因，刘喆主任和张明徽教授的解答我们下期推出，敬请关注！ 图片来源：刘喆主任提供
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