胃癌作为一种吃出来的病，是全球最常见的恶性肿瘤。2015年美国癌症学会（ACS）发表的癌症统计报告显示，2012年度全世界胃癌新发病例超过95万例，仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌，其中在东亚地区最为高发。而据全国肿瘤登记中心公布的《2015年中国肿瘤登记年报》显示，我国胃癌年新发病例超过42万例，位居各种癌症的第3位。 甲磺酸阿帕替尼片是新一代小血管内皮生长因子受体-2 ( VEGFR-2) 酪氨酸激酶剂，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP 结合位点，高度选择性地VEGFR-2 酪氨酸激酶活性，阻断血管内皮生长因子( VEGF) 结合后的信号传导，从而强效肿瘤血管生成。一系列的临床研究业已证明，阿帕替尼用于晚期胃癌三线及三线以上治疗是有效和安全的。 阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应( 发生率≥5%) 包括血液学毒性 ( 白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等) 和非血液学毒性( 高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力及腹泻等) 。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。对于常见不良反应，按照剂量调整原则进行药物暂停或剂量调整；如果剂量调整至 250 mg 后患者仍不能耐受，则应暂停或者终止用药。一般情况下，对于血液学毒性，可以参照化疗药物引起骨髓的原则进行处理; 而非血液学毒性中，对于高血压、蛋白尿、手足皮肤反应和可能的出血倾向，需要特别关注。 男，54 岁，2013年1月8日行贲门癌根治术，术后给予多线多周期化疗，末次化疗时间为 2014 年10月28日，期间出现IV 度骨髓，评效再次进展，考虑患者经多线治疗，且骨髓储备能力及一般状况不佳。2014年12月17日，患者开始口服阿帕替尼850mg/qd 治疗，服用2周后出现手及足掌红肿、脱皮，无渗液，症状逐渐加重，肢端伴疼痛加重，影响日常生活，给予口服维生素B6 片100mg/tid，并外用尿素软膏治疗，症状控制可。2015 年1月21日评效稳定，2月5日发现血压升高，最高达 170 /110 mmHg，暂停用药，给予苯磺酸左旋氨氯地平片2.5 mg/qd，3d后检测血压稳定在145 ～ 129 / 98 ～ 92 mmHg之间，恢复阿帕替尼初始使用剂量，用药后监测血压控制达标，2月27日行影像学检查提示病情进展，停用阿帕替尼，给予最佳支持治疗。 该患者服用阿帕替尼2周后出现手足综合征，症状逐渐加重。目前推荐的手足综合征治疗方法包括减量或停药、环氧化酶-2 ( cyclooxygenase- 2，COX-2) 剂、尿素乳膏、维生素类、护肤品和口服糖皮质激素等，但还没有很理想的药物，局部处理仍是治疗手足综合征的主要手段。依据美国国家癌症研究所( National Cancer Institute，NCI) 的常见药物毒性反应分级标准( NCI-CTCAE) 4. 0 版，该患者为2级手足综合征不良反应，未达到减量或停药标准，以对症治疗为主。临床药师给予口服维生素B6片100 mg tid，并外用尿素软膏治疗，医师采纳。同时，临床药师对患者进行用药教育，嘱其避免暴晒，适当应用如凡士林软膏和尿素软膏等护肤品，保持手足皮肤湿润，可有助于病灶愈合。该患者经处理后症状控制可，未中断治疗。 该患者既往无高血压病史，服药后出现血压升高，考虑可能为阿帕替尼不良反应。依据 NCI-CTCAE 4.0 版，患者血压最高达170 /110 mmHg，为3级高血压不良反应，临床药师暂停阿帕替尼治疗，给予苯磺酸左旋氨氯地平片2. 5 mg/qd 降血压，医师采纳。服药2 d 后监测患者血压稳定在145 ～ 129 /98 ～92 mmHg 之间，给予恢复阿帕替尼初始剂量治疗，并密切监测血压，该患者血压控制良好。 男，66 岁，2014 年7 月诊断胃中分化腺癌伴肝脏及肝胃间隙淋巴结多发转移，给予多线多周期化疗，末次化疗时间为2015 年3 月5 日，期间出现IV 度血小板骨髓。2015 年3 月31 日查血小板( PLT) 262 × 109·L - 1，血红蛋白( Hb) 91 g·L - 1，开始口服阿帕替尼850 mg qd 治疗。4 月15 日无明显诱因出现柏油便2 次，查PLT 97 × 109· L - 1，Hb 69 g·L - 1，大便潜血阳性，考虑急性消化道出血，立即停用阿帕替尼，给予抑酸、止血等对症治疗，逐渐好转。4 月26 日复查PLT 284 × 109·L - 1， Hb 72. 0 g·L - 1。患者未再用阿帕替尼治疗。 该患者为老年男性，胃癌IV 期，服用甲磺酸阿帕替尼片15 d 后出现消化道出血，期间未联合服用其他药物，否认既往出血性疾病，用药前后凝血象基本正常，用药后PLT 明显下降，考虑为甲磺酸阿帕替尼片所致血小板减少并消化道出血可能性大。甲磺酸阿帕替尼片是VEGFR剂类抗肿瘤药物，该类药均有增加出血风险的不良反应，可能是药物引起血小板功能障碍以及血管内皮细胞组织因子合成减少，损伤血管完整性所致。消化道出血为最严重的阿帕替尼不良反应，暂停应用阿帕替尼，给予对症治疗，其后PLT逐渐恢复，未再出现活动性出血。 乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，乏力的发生率为17. 94%，其中3～4 级乏力的发生率为2. 69%。观察记录患者乏力的状况，注意监测严重乏力的出现。对于1 ～ 2 级乏力，无需剂量调整; 而3 ～ 4 级乏力则需进行积极对症处理和剂量调整。若无黄疸、血栓及妊娠等情况，可以使用孕酮类药物( 如甲地孕酮) 以及多种维生素，有助于减轻乏力，改善体力状况。需要提醒的是患者的乏力也可能是继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等原因，应予鉴别诊断和相应处理。 阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，腹泻的发生率为10. 31%，其中3 ～ 4 级腹泻发生率为 1. 35%。腹泻影响患者的消化功能和水电平衡，还可能影响药物的吸收，宜尽早治疗。通常腹泻发生比较早，服药后数日即可发生。对于1 ～ 2 级腹泻，一般无需调整阿帕替尼的剂量，可以患者: 调节饮食及习惯，嘱多饮水和清淡、易消化、富含维生素的食物，去除有关诱因或相关因素，包括避免摄入可导泻的饮食( 如油腻、辛辣食物和咖啡等) 或服用胃肠动力药和大便软化剂，增加纤维素摄入和应用微生态药物( 如双歧杆菌三联活菌散) 等; 其中2 级腹泻时，可以酌情给予洛哌丁胺、复方地芬诺酯( 苯乙哌啶) 、胃肠道黏膜剂( 如八面蒙脱石散) 及黄连素等治疗。对于3 ～ 4 级腹泻，应该积极止泻和支持对症治疗，注意补充水和电解质，维持水电平衡和防止酸碱紊乱，并补足营养; 及时停用阿帕替尼，直至腹泻明显减轻或停止; 再恢复用药时需要适当降低阿帕替尼的剂量。 甲磺酸阿帕替尼片为晚期胃癌患者提供了新选择，但胃癌患者多数治疗后一般状况不佳，身体耐受性差，出现各种不良反应的概率增加。因此，在阿帕替尼临床使用过程中，临床医生应密切监护患者可能出现的不良反应，提高药物治疗的安全性和有效性。 1.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识，临床肿瘤学，2015，20（9）：841-847 |