导读:胃癌（GC）是世界范围内癌症相关死亡的主要病因。我们知道，肿瘤干细胞（CSC）是抗癌药物治疗抵抗以及肿瘤发生远处转移的主要原因。CSC自身具有更新和分化能力，但是CSC周围的肿瘤微包含分泌因子并促进血管生成。本文主要探讨肿瘤微对胃CSC的影响，为研发靶向胃CSC的新型治疗策略提供依据。 近数十年来，胃癌（GC）的全球发生率和死亡率都呈下降趋势，但是GC仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。据观察，在治疗方法有所改善的前提下，根治性手术切除后，晚期GC患者的临床预后仍不佳，究其原因，主要为复发转移。因此，目前急需研发新型胃癌治疗方案。 最新表明，肿瘤异质性源于肿瘤干细胞（CSC），它与肿瘤进展和转移密切相关。1997年，Bonnet和Dick首次从急性髓系白血病（AML）细胞中分离出CSC。随后，研究人员在各种类型的实体瘤中也发现了CSC。最新研究提供了肿瘤微中胃CSC（GCSC）调节以及GCSC靶向治疗的。 GC细胞系研究首次将CD44认定为潜在的GCSC标记物。研究中发现，当将GC细胞系注射入胃壁或皮下注射入免疫缺陷小鼠时，GC细胞系中的CD44阳性细胞能够在体外形成球状体，并表现出体内致瘤性。研究人员应用荧光激活细胞分选技术，检测了5名患者GC细胞系和原发性GC组织中细胞表面标记物CD44和CD24组合。 他们发现，当注射入免疫缺陷小鼠时，CD44+/CD24+细胞较CD44-/CD24细胞表现出更高的致瘤性。因此，这些细胞不仅具有复制和分化的能力，CD44+/CD24+组合的表达还可以作为推定的GCSC标记物。 此外，研究人员使用细胞表面标记物CD44和CD54，自GC患者外周血中分离出CSC，然后将其注射入免疫缺陷小鼠，产生类似于原发人类肿瘤的肿瘤。相同的细胞在体外分化为胃上皮细胞，并在体内和体外更新。 这些结果表明，CD44+/CD54+组合也可以作为潜在的GCSC细胞表面标记物。上皮细胞黏附（EpCAM）和CD44也被认定为多种肿瘤的CSC标记物。人类GC组织中的EpCAM+/CD44+部分在免疫缺陷小鼠中生长为肿瘤，保持分化表型，复制原发肿瘤的形态学和表型异质性。相较于其他细胞亚型，这类细胞获得了更强大的抗癌药物耐受性。 作为新兴GCSC标记物，Lgr5受到了广泛的关注。最初，研究人员发现Lgr5存在于毛囊，小肠，大肠和胃中。肠腺Lgr5+干细胞分散于终末分化的潘氏细胞中，它们是干细胞的“护卫者”，提供基本生态位信号，但是胃Lgr5+干细胞的作用尚不明确。 另外，notch信号通调节胃窦Lgr5干细胞的功能。胃脏器官分析表明，notch信号通调节生长，是上皮细胞固有的通。另外一项研究表明，notch信号通调节干细胞的功能。相较于对照干细胞，notch信号通被激活的干细胞能够更有效地竞争生态位点。 最近研究中，Lgr5+主细胞被定义为胃癌的主要细胞来源。该研究了小鼠和人体胃部腺体主细胞亚群中Lgr5的表达。研究人员运用非杂色Lgr5-2A-CreERT2小鼠模型，Lgr5阳性细胞取决于损伤发生时Wnt信号通的出现。 我们知道，Lgr5阳性细胞产生形成胃组织的所有细胞，并且它们能够修复胃内的伤口。此外，当Lgr5阳性干细胞中的癌症相关基因活化时会发生胃癌。这说明组织干细胞对于修复的必要性，受损伤的胃再生可能会转变为CSC。如上所述，LGR5是胃癌进展的GCSC标记物。 一项研究检测了三种推定CSC标记物的表达（来自90个人类GC组织样本和3个人类GC细胞系），包括ATP结合盒B亚家族1，ATP结合盒G亚家族2和CD133。结果表明，这些标记物在GC中的表达水平随分化程度而变化，而低分化GC则表达高水平的标记物。多变量分析表明，细胞质中CD133表达是GC的预后因素。 乙醛脱氢酶1（ALDH1）也是GCSC的标记物。相较于ALDH1-细胞，源自弥漫性GC细胞系的ALDH1+细胞在体外和体内具有较高的致瘤能力，能够更新并产生异质细胞群。另外，再生胰岛衍生家族4 (REG4)在ALDH1+ GCSC中过表达，ALDH1和REG4的表达通过生长因子-β（TGF-β）下调，这与GCSC群减少和致瘤性降低相关。 既往化疗耐药研究表明，约20％-25％的胃原发肿瘤模型中ERBB2过表达，这与肿瘤中较高水平的CD90表达相关。然而，曲妥珠单抗治疗可以降低肿瘤肿块中的CD90+群，与化疗联用可以肿瘤生长。 总之，这些表明，CD90可能是GCSC的另一个潜在候选标记物。GC细胞中的CD71-细胞在经5-氟尿嘧啶处理后富集，并且在G0/G1细胞周期期间累积。此细胞亚型对常规化疗也表现出了高度耐药性，这表明它具有干细胞样特性。限定稀释和连续移植试验表明，CD71-细胞较CD71+细胞具有更高的致瘤性。 最近，研究人员发现了新的组织干细胞标记物。Lrig1（皮肤和肠道中增殖和静止干细胞标记物）是胃体上皮祖细胞的标记物，在小鼠胃中能够通过分化正常胃谱系细胞，重建受损的胃粘膜。应用Lrig1-CreERT2/+进行谱系标记；R26R-YFP/+ (Lrig1/YFP)或R26R-LacZ/+ (Lrig1/LacZ)小鼠研究表明，Lrig1-YFP标记细胞是胃祖细胞。同样地，Mist1是胃体峡部静止干细胞标记物。Mist1阳性干细胞是肠型GC的来源细胞，具有Kras和Apc组合突变；E-cadherin表达时，Mist1阳性细胞也是弥散性GC的起源细胞。潜在GCSC标记物如图：
肿瘤微由各种类型的细胞组成，如免疫细胞，内皮细胞和成纤维细胞，其对肿瘤进展具有重大影响。癌细胞通过分泌生长因子和蛋白酶重塑微，而基质细胞也通过分泌可溶性因子，如间质金属蛋白酶，TGF-β1，Wnt配体，骨形成蛋白，基质细胞衍生因子1和外泌体影响癌细胞。组织干细胞临近周围（干细胞生态位），通过维持更新和分化，在组织稳态中发挥关键作用。 肿瘤微中，肌成纤维细胞[肿瘤相关成纤维细胞(CAF)]与平滑肌细胞和成纤维细胞具有共同的特征。CAF在各种肿瘤中分泌可溶性因子，如生长因子和细胞因子，促进肿瘤进展。一项研究表明，CAF显著增加了球形聚集体的数量，CSC标记物的表达水平以及硬GC细胞系中侧群细胞比例。TGF-β剂显著了CAF的作用。这些结果提示，CAF可能通过TGF-β信号通促进硬GC的CSC特性。IL-17B间充质干细胞中更新相关基因Nanog，Sox2和Oct4的表达，并促进肿瘤进展。外源性IL-17B处理后，培养的间充质干细胞上清液促进了GC细胞的增殖和迁移。这表明，IL-17B可能通过间充质干细胞促进可溶性因子产生，从而导致GC进展。 一项最新研究表明，神经有助于调节胃肠干细胞生态位上正常和肿瘤干细胞动力学。研究人员应用一系列Dclk1-CreERT小鼠模型，来自神经和Dclk1+绒毛细胞的乙酰胆碱胃上皮细胞中的神经生长因子；这反过来促进神经元扩张和肿瘤发生。 目前，手术切除是消除GC的唯一治疗方式。尽管内镜筛查已呈普遍化，但是GC通常确诊于晚期阶段。即使在行根治性手术后，GC患者仍然会复发，这意味着，手术时，患者血液中存在不可检测的GC细胞。基于这些可能性，大量研究，相较于单独手术，由新辅助化疗，辅助化疗或放化疗组成的多模式治疗可以改善不良结局。
近年来，研究人员将不同组合的多种靶向药物联合常规化疗作为晚期GC一线化疗进行了研究。曲妥珠单抗治疗胃癌（ToGA）试验表明，曲妥珠单抗联合氟嘧啶+顺铂治疗的HER-2阳性晚期胃癌患者较单独应用氟尿嘧啶+顺铂的患者具有明显的优势。先前治疗的进展性胃或食管 - 胃食管交界腺癌（RAINBOW）患者ramucirumab治疗试验表明，相较于安慰剂+紫杉醇，ramucirumab+紫杉醇显著改善总率，并且该组合被认定为晚期GC患者的新标准二线化疗方案。 免疫检查点剂是癌症治疗的新选择。免疫检查点通可以通过癌症来逃避免疫。Nivolumab是一种人类单克隆IgG4抗体，可阻断人类程序性细胞死亡-1（PD-1）受体。随机，III期，双盲临床试验初步数据了493例晚期胃癌或胃食管连接癌患者将nivolumab作为三线或更晚治疗方案的疗效。最后，一项临床研究表明，nivolumab作为预处理晚期GC的性治疗是有效的，相较于安慰剂组，nivolumab治疗组临床结果显著改善。 靶向药物是一种新兴治疗策略，并已经被应用于多种实体瘤的治疗。截至目前，研究人员已经开展了大量的试验评估不同药物组合联合常规化疗用于晚期肿瘤（包括GC在内）治疗的疗效。然而，用于GC治疗行之有效的靶向药物有限，晚期GC患者的预后仍然较差。因此，靶向GCSC与其微之间的关键通和可能是一种具有前景的治疗策略，并且可能会为靶向恶性细胞本身的常规治疗提供补充治疗方案。
|
