乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的常见肿瘤，其中以ER/PR/HER2三阴性的乳腺癌恶性程度最高，至今缺乏靶向治疗的药物。 中国科学院昆明动物研究所陈策实研究员领导的肿瘤生物学实验室通过多年研究，KLF5在三阴性乳腺癌中高表达并促进肿瘤的增殖，是三阴性乳腺癌一个潜在治疗靶点。一般认为，KLF5是通过调节下游靶基因来行使功能的。陈策实研究员领导的科研小组早期研究，在乳腺癌中，KLF5可以FGF-BP的，从而促进乳腺细胞增殖和。但KLF5作为一个因子同时调节大量下游靶基因，KLF5在乳腺癌如何发挥作用迄今仍缺乏全面的了解。 肿瘤生物学实验室早期研究用microarray鉴定发现，microsomal prostaglandin synthase-1（mPGES1）受到KLF5的，可能是KLF5另外一个潜在的靶基因。mPGES1参与花生四烯酸的代谢，和COX2偶联在一起负责将花生四烯酸催化为前列腺素E2(PGE2)。PGE2是一种促进细胞增殖和血管新生、促进炎症并细胞凋亡的生长因子。因此合成PGE2的酶COX2和mPGES1都是抗癌药物的重要作用靶点。 在后续的研究工作中，肿瘤生物学实验室助理研究员夏厚军博士、博士研究生艳等人在陈策实研究员和刘蓉副研究员的指导下研究发现，在多个乳腺癌细胞系中瞬时过表达或敲低KLF5都相应地提高或降低了mPGES1 mRNA和蛋白的表达。研究发现致癌剂佛波酯在乳腺癌细胞通过的KLF5，从而mPGES1 mRNA的表达，敲低KLF5表达完全佛波酯对mPGES1基因表达的。进一步研究发现，KLF5能够直接结合mPGES1基因的启动子并促进其和表达。在功能上KLF5和mPGES1过量表达或者敲低都能够调节PGE2产生，调控下游p21、p27及Survivin的表达和乳腺细胞的增殖。稳定过表达mPGES1能够部分恢复KLF5敲低所引发的下游的基因表达改变和增殖减少。大量乳腺癌临床样本免疫组化结果也显示，mPGES1表达与ER/PR/HER2三阴性肿瘤呈显著正相关。该研究结果表明，作为KLF5的下游基因，mPGES1有可能为三阴性乳腺癌的防治提供潜在的诊断预后标志物和药物靶标。 该研究在线发表在JBC网站。 该研究项目获得了中国科学院干细胞先导专项、云南省高端科技人才项目、国家自然科学基金以及中国科学院“西部博士”等项目的资助。 论文链接 |