现在的肿瘤治疗里，化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅助化疗还是术前的新辅助化疗，都为我们战胜肿瘤出了一份力。 现在的肿瘤治疗里，化疗无疑是十分重要的一部分。无论是术后的辅助化疗还是术前的新辅助化疗，都为我们战胜肿瘤出了一份力。 然而，一些化疗药物，在癌细胞的同时，还会促进癌细胞的转移。比如17年的时候，George Karagiannis等发现，紫杉醇会增加肿瘤转移微而促进乳腺癌转移[1]。一个月后，Tsonwin Hai发现，除了帮助癌细胞逃出原发灶，紫杉醇还能直接作用在肺部，改变肺部微，帮助癌细胞在肺部定植[2]。 近日，洛桑联邦理工学院的Ioanna Keklikoglou和Michele De Palma等又找到了一个紫杉醇促进肿瘤转移的机制。他们研究发现，常用的化疗药物紫杉醇和阿霉素，可以促进肿瘤外泌体，改变肺中的微，促进乳腺癌肺转移。相关论文发表在Nature Cell Biology上[3]。 研究人员首先验证了一下前人的结果。与之前的研究一样，紫杉醇治疗缩小了乳腺癌模型小鼠的原发肿瘤，但同时也提高了肿瘤肺转移，增大了转移瘤的尺寸。不过这次试验中，研究人员发现，紫杉醇并没有增加小鼠血液循环中出现癌细胞的频率。或许紫杉醇的促转移作用还有别的机制？ 研究人员把目光转向了外泌体。外泌体是右眼皮跳测吉凶细胞的一种脂双层小囊泡，可以携带多种信号。肿瘤细胞的外泌体被认为是肿瘤进展和转移中的关键[4]，甚至可以帮助肿瘤控制健康的组织细胞为其服务，还能携带PD-L1，远程人体的免疫系统。研究人员猜测，化疗促进肿瘤转移的作用，可能也和外泌体有关。 研究人员把紫杉醇治疗过的小鼠的肿瘤切了下了，在体外培养，分离出肿瘤产生的外泌体，在小鼠中检测它们对肿瘤定植的影响。果然，紫杉醇处理过的癌细胞产生的外泌体，明显促进了肿瘤细胞在肺中的定植。 紫杉醇一方面促进癌细胞产生更多的外泌体，另一方面还通过提高癌细胞内钙离子水平，促进ANXA6进入外泌体。而未经紫杉醇处理的癌细胞产生的外泌体中，没有检测到ANXA6！ 携带ANXA6的外泌体被血液运到肺部后，促进肺组织表达趋化因子，招来炎症型单核巨噬细胞。而这些单核巨噬细胞，正是帮助乳腺癌转移的[5]。 为了验证ANXA6的作用，研究人员敲除了癌细胞中的ANXA6基因。失去了ANXA6后，紫杉醇癌细胞分泌的外泌体，不再具有促进肿瘤转移的作用了。而阻断单核巨噬细胞的促转移功能也同样可以化疗的肿瘤转移。 在6名接受阿霉素+环磷酰胺和紫杉醇序贯新辅助化疗的患者中，有5人在化疗后血液中外泌体里的ANXA6水平上升了。而到了新辅助化疗结束时，她们的肿瘤得到了部分或完全地缓解后，血液中外泌体里的ANXA6水平也随着肿瘤的缩小降了下来了。 此外，研究人员还发现，紫杉醇产生的肿瘤外泌体，也会对肝脏产生影响。或许它还能促进乳腺癌的肝转移。不过，由于研究人员所用的小鼠模型中，原发瘤和肺转移瘤的生长比肝转移瘤快得多，没有观察到这些外泌体促进肝转移的能力。 除了紫杉醇，研究人员也对另一种常用的化疗药阿霉素进行了研究。与紫杉醇一样，阿霉素同样可以促进ANXA6进入外泌体，进而促进乳腺癌的肺转移。 紫杉醇和阿霉素可以说是两种完全不同的化疗药，它俩都能通过外泌体和ANXA6促进肿瘤的转移，或许这种化疗促进转移的作用是广泛存在的。 不过研究人员也指出，这项研究中并没有探讨各种治疗条件下小鼠的率，还不清楚这种化疗造成的肿瘤转移是否会影响模型小鼠的时间。 该研究的临床团队也表示：“我们的结果不应患者接受新辅助化疗。正如多项临床试验所显示的，它仍然是许多性乳腺癌的必不可少的治疗方法。” 论文的通讯作者De Palma也认为这项研究的主要意义在于提高新辅助化疗的疗效和安全性：“各种单核细胞剂已被开发用于临床，可以把它们与新辅助化疗联合进行试验，以外泌体介导的不良副作用。”
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