卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一，由于卵巢处于盆腔深部，病变早期难以发现，60%至75%的卵巢上皮癌患者在就诊时已属晚期，5年率低至50%左右，治疗现状不容乐观。目前晚期上皮性卵巢癌（advanced epithelial ovarian cancer，AEOC）的标准治疗流程为初始肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery，PDS)后给予6～8疗程的含铂化疗(PDS-CT)。随着新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的发展，NACT2～3疗程后行间歇性肿瘤细胞减灭术(interval debulking surgery，IDS)，使许多AEOC患者获得了手术治疗的机会，但NACT-IDS的选择及应用仍有争议。本文就NACT-IDS与PDS的关系及选择综述如下。 目前AEOC使用NACT目的如下：(1)用于预计无法手术或手术疗效不理想的患者，希望手术实现最大限度的减少肿瘤负荷。(2)对于临床期别较早的患者，NACT使肿瘤缩小以达到手术根治，提高手术治愈率。(3)缩小肿瘤促使粘连松解，减少不必要的脏器切除，保留脏器功能，提高质量。 为了探索NACT及PDS之间的关系，Vergote等进行了一项前瞻性、大样本、多中心的随机对照实验。与既往临床试验相较，无论从疾病分期、病理类型还是诊断方式，2组病例分布都很均匀，使试验结果更具力。作为研究的主要终点，NACT-IDS及PDS组的中位总期（overall survival，OS）分别为30个月、29个月，中位无进展期（progression-free survival，PFS）两组均为12个月，差异无统计学意义，因此结果认为NACT-IDS的治疗效果并不优于PDS。但值得注意的是，当分开比较时，PDS组术后无残瘤、残瘤小于1cm及残瘤大于1cm病例的中位OS分别为45、32、26个月，NACT-IDS组分别为38、27、25个月，可以认为当手术达到理想切除时PDS组预后优于NACT-IDS，当无法完成理想切除时，两者预后差异无统计学意义。无独有偶，Kehoe等开展了一项式随机对照非劣效性临床试验，结果证明：肿瘤负荷较重的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌患者接受NACT-IDS治疗的预后不劣于PDS，中位期差异无统计学意义，均处于22～24个月。中位期虽未达到预期结果，但研究者认为入组患者的中位年龄较大（65岁），体能状态较差，且有77%的肿瘤分型为低分化等因素均能为相对较差的预后做解释。NACT-IDS得到临床支持的另一重要原因是手术并发症及死亡率得以显著降低，上述实验NACT组术后28d内死亡率低于1%，PDS组为6%，术后3～4级并发症发生率差异有统计学意义（NACT14%vs. PDS24%，P0.007）。如同样将差异归因于PDS组年龄较大且体能状态较差而NACT组患者体能状态得以改善也无可厚非，但无论如何这都体现了NACT在治疗过程中减少并发症的优势。另外，NACT组术后14d内恢复出院的患者占有93%，而PDS组仅80%，当考虑到治疗成本，NACT的作用同样凸显出来。 综合以上可以认为，对于体能状态较差的患者，NACT-IDS治疗效果不亚于PDS，并可减少手术并发症及术后死亡率，缩短平均住院时间，改善术后生活质量，常可信的一种治疗方案。因此，美国国立综合癌症网络(NCCN)，国际妇产科联盟(FIGO)，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和世界妇科癌症学会(IGCS)近几年指南对部分不适合立即接受手术且细胞学为ⅢC期或Ⅳ期的患者，可先给予2～3周期NACT，之后行IDS及术后化疗。对于PDS不满意或手术不是由妇科肿瘤专科医师完成的患者，可在化疗2～3个周期后再行IDS。 丹麦一项研究分析了自2005年1月至2011年10月1677例AEOC患者的相关数据。结果表明，在PDS组（31.9月）及NACT-IDS组（29.4个月）中位OS差异无统计学意义的前提下，NACT-IDS组有着更短的手术时间，手术难度、术中失血量、并发症及术后残瘤的概率均明显降低。不同的是，虽说2组患者在2年内预后差异无统计学意义，但经多变量分析，随着时间的延长，NACT-IDS与2年后的死亡率升高具有相关性，死亡率高达81%。尽管NACT影响远期率的结论尚未得到广泛认证，但绝不容小视。 为了探究NACT是否增加化疗耐药率，da Costa等在回顾性分析中得出结论：IDS与铂类耐药的进展有着必然联系。对于施行IDS的患者，残瘤大小（residual disease，RD）与术后初次出现铂类耐药的时间具有相关性（RD≤10 mm 80.8个月vs.RD10 mm 26.1个月，P 0.001)。在同一问题上，Rauh-Hain等利用多元Logistic回归分析，回顾性分析了425例临床病例，结果表明，对于初次使用铂类药物化疗的患者，NACT-IDS组及PDS组耐药率差异无统计学意义，但当复发患者再次使用铂类药物化疗时，NACT-IDS组的耐药率明显高于PDS组（88.8% vs.55.3%，P 0.001）。为了解NACT与铂类耐药之间的关系，Granados等做了一系列研究，发现DNA甲基化是产生铂类药物耐药的1个关键因素，而表皮生长因子受体(epidermal growth ctor receptor，EGFR)阻滞剂可以使细胞对铂类药物更加，且不增加DNA甲基化机会，不提高DNA甲基转移酶活性。EGFR的活化是产生铂类耐药的重要因素，而EGFR阻滞剂则是减弱铂类耐药的有效方式。 目前NACT-IDS的选择仍有争议，PDS在美国仍然是首选治疗方式，NCCN卵巢癌诊治指南编委认为，如果患者具有肿瘤切除的可能性，那么必需获得更多的数据支持才能使用NACT。 Chiva等回顾了近年来的相关文献，共包含14182例Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，其中11871例（83.7%）接受了PDS，2311例（16.3%）接受了NACT-IDS。共4684例（33%）考虑达到了完全切除（complete resection，CR）。PDS术后中位OS及PFS分别为43、17个月；IDS术后分别为33、14个月。PDS术后CR率劣于IDS（27% vs.59%），但PDS术后达到CR的患者中位OS比IDS组患者延长接近2年（69个月vs.45个月）。由此，PDS及NACT的关系总结为：对于确定无法达到CR的患者，NACT可以提高手术成功率，减少手术并发症，提高术后质量，但不提高OS及PFS；而对于有能力经PDS达到CR的患者，NACT则可能降低预后。 van Meurs等通过分析Vergote研究数据，以期发现可以反映AEOC治疗效果的生物学特征。年龄、体能状态、转移瘤大小等10余种因素被纳入研究，其中最大转移瘤的大小及肿瘤临床分期与治疗的获益程度显著相关。学者们在转移瘤大小的界定上进行了切割对比，相较于Vergote以5cm为界点，研究结果将这一数字精确为45mm。对于肿瘤较小的ⅢC期患者，PDS可获得更高的5年率（45% vs.17%），同时该组患者也是整个研究中预后最好的分组；对于转移瘤较大的Ⅳ期患者，NACT-IDS拥有更高的5年率（23% vs.2%）；至于转移瘤较大的ⅢC期及转移瘤较小的Ⅳ期患者，NACT-IDS治疗效果稍优于PDS，但差异无统计学意义。该研究中，AEOC5年率为27.3%（95%CI：21.0%～33.0%），相较于单纯选择PDS，5年率提高7.8%，较均应用IDS提高5.6%。单独考虑Ⅳ期患者时，NACT-IDS的5年率达到22%，显著高于PDS的5%。但转移瘤较大的ⅢC期与转移瘤较小的Ⅳ期患者占总试验人数的64%，是比例最大的人群。这部分患者没有明确的治疗方案，换句话说，仅小部分患者通过该方案得以获益。因此我们期待更加精确的治疗措施，为余下大部分患者提高治疗效果找到理论依据。 NACT一般为1～3周期，有观点认为更多周期的NACT不但无益，反而会有更差的预后。为了探究NACT后IDS的最佳时机，部分学者进行研究寻找相关临床特征，其中Morimoto等[18]经过回顾性分析发现，CA125 ≤25.8 mg/dL及腹水消失与肿瘤完全切除有着必然联系，在手术达到CR的患者中，CA125 ≤25.8 mg/dL与CA125 25.8 mg/dL的比例为84.7%vs. 21.3%，P 0.0001；腹水消失与否差异有统计学意义（63.5%vs. 34.1%；P 0.0001）；当两者同时满足条件时，高达86.7%的患者手术可以达到CR。但该研究入选病例数少（139例），且2个参考因素不能同时满足条件，因此有待更大样本试验结果佐证。 为探索新的治疗方法或其他相关因素以带来更好的预后，da Costa Miranda等对ⅢC期及Ⅳ期患者采取先以铂类为基础的NACT 6疗程，结束后再行肿瘤细胞减灭术，结果82例患者接受了NACT，中位年龄为60（41～82）岁，其中23.1%的患者得到了临床完全缓解，57.4%的患者部分缓解，12.1%的患者疾病进展。手术达到无残瘤的概率为63.7%，中位随访时间超过19.2个月，中位OS及PFS分别为37.5个月和16个月。根据研究结果可知，该治疗方案预后并不劣于同期标准治疗方案。Bacalbasa等在研究最大限度的肿瘤细胞减灭术对于AEOC患者OS的影响时发现，积极的手术方法是完全合理的，而且能为AEOC带来更佳的预后。卵巢癌脏器腹膜切除手术（VPD）以无残瘤为目标，在常规手术范围基础上扩大了手术切除范围，包括盆腹腔壁层腹膜、部分或全层膈肌、受累胸膜，肠系膜腹膜，部分肝脏、胃、胰腺、腹膜后淋巴结等。可以看出，为了达到理想的肿瘤细胞减灭，VPD手术涉及范围极广，手术创伤相对较大。为了评估VPD手术在AEOC治疗中的作用、安全性以及与NACT之间的联系，Tozzi等对200例患者进行了回顾性研究，PDS组98例，NACT组102例，其中180例接受VPD手术，全部完成减灭。手术总CR率达到90%，PDS组CR率90.8%，NACT组 CR率 89.2%（P= 0.888），同期文献报道的CR率在30%左右。根据目前的文献，能否完全切除肿瘤是预后的关键影响因素，而在手术的复杂性和并发症发生率可接受的情况下大幅度提高手术CR率恰恰是VPD手术最显著的优势。 PDS及NACT-IDS治疗效果的差异模糊不清，治疗方案难以抉择。越来越多的表明完全切除肿瘤至无残留（R0切除）会使患者最大受益。因此，评估初始手术达到无残瘤的可能性对治疗方案的选择极其重要。 4.1 腹腔镜检查的预测模式 不少研究已评估过血清标志物及影像学对于治疗方案选择的预测能力，例如CA125，CT或PET-CT，但大都无功而返。为预测理想肿瘤细胞减灭术的成功率，Fagotti 等设计了一套以腹腔镜为基础的评分系统，通过对肿瘤分布、脏器受累情况、肿瘤可切除性等7项条件进行评分，计算出总预测指标值（PIV）。经该系统准确率达到77.3%～100%，如PIV≥8，则手术完成理想切除的概率为0。据此，高达40.5%的患者根据评分结果免受了不必要的探查。在度、度、准确性等方面，不乏文章该系统常灵活可信的。Angioli等进行了前瞻性研究，87例AEOC患者接受了诊断性腹腔镜探查。其中53例（61%）经评估可以达到理想切除并且接受了PDS，最终理想肿瘤切除的概率为96%。经评估无想切除的34例患者接受了NACT，其中25例达到部分缓解并接受了IDS，理想肿瘤减灭率为80%。除了预测理想肿瘤细胞减灭率外，腹腔镜探查相较于直接手术还具有以下优势：(1)使患者免受不必要的开腹手术及不理想的肿瘤切除。(2)经腹腔镜探查确定为手术无法达到理想的患者可以直接选择NACT，从而节省从手术中恢复的时间。(3)腹腔镜探查+活检可以提前明确诊断及病质。 根据R0切除这一及腹腔镜检查预测评分系统，MD Anderson癌症中心提出了AEOC的个体化治疗方案，旨在对特定的患者采取相对应的治疗措施。术后残瘤对于患者预后影响的重要性已成共识，提高R0切除率从而提高PFS和OS成为了新的目标。在该中心，所有外科医生必须接受严格培训，就不同患者接受不同治疗方式达成共识，多学科互助成为常态，所有考虑诊断为AEOC的患者都会通过2名外科医生合作施行诊断性腹腔镜检查评估，通过同行互评方式确保准确性。对于PIV小于8分的患者采用PDS，而大于8分的患者接受NACT-IDS。结果表明，当按照该个体化治疗方案运行时，PDS的CR率得到显著的提高，从个体化治疗前的20%升至84%。另外有50%的患者考虑无法施行PDS而接受NACT。在3周期NACT之后，对化疗有效的患者施行IDS；对于化疗作用不明显的患者，会在化疗前活检的部位再次活检，比较化疗前后两样本的适应性变化，从而选择更加适合的化疗方案。诊断性腹腔镜检查根据科学的评分系统做到更为、更为个体化的治疗方法。预期达到理想切除的患者获得了最大收益，无法完成理想切除的患者则采用NACT-IDS，既避免了无谓的探查手术，又可获得更佳的预后效果。在NACT后或IDS过程中获得肿瘤标本可以用来评估NACT药物对肿瘤的影响，当NACT不时可选用其他替代化疗方案，从另一方面提高预后。 总之，目前对于晚期上皮性卵巢癌，PDS及NACT的治疗效果总体上无明显差别，但当按照不同的病情分开比较时治疗效果则大不相同；随着诊疗水平的进步，个体化治疗方案使不同的患者按照评分结果确定相对应的治疗方案，从而增加获益。在个体化治疗的基础上，我们期待“精准筛查、精准医疗”的到来。尽管AEOC的诊治突飞猛进，化疗耐药等弊端依然阻碍着临床工作的进行。对于提高晚期上皮性卵巢癌的治疗效果，我们仍任重道远。 推荐：
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