宫颈癌是女性第4大常见恶性肿瘤，是最常见的妇科恶性肿瘤。根据最新癌症相关统计数据，我国每年宫颈癌新发病例约10万例，约3万人死于宫颈癌。大部分早期宫颈癌可以通过手术治疗获得治愈，局部晚期宫颈癌最主要的治疗手段是同步放化疗，而晚期及复发宫颈癌的治疗手段有限，5年率不到20%。除了传统的手术、放疗和化疗外，抗血管生成靶向治疗和肿瘤免疫治疗取得了显著的疗效。靶向药物贝伐单抗联合化疗显著提高了晚期宫颈癌的总体期，已经被批准用于晚期宫颈癌的治疗。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点剂，在肿瘤治疗中取得了突破性的进展。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）发布的2019年宫颈癌临床实践指南（第1版）推荐，派姆单抗可用于程序性死亡蛋白1配体（PD-L1）阳性或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）/高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）的复发或转移性宫颈癌的二线日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准程序性死亡蛋白1（programmed cell death1，PD-1）剂派姆单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）用于晚期及复发宫颈癌的治疗。 本文将对免疫治疗在宫颈癌中的研究进展做一综述，重点介绍免疫检查点剂在局部晚期、晚期及复发宫颈癌中的研究进展，并对宫颈癌免疫治疗未来的发展方向进行述评并提出。 1宫颈癌免疫治疗根据作用机制，肿瘤免疫治疗的方法主要包括非性免疫调节剂（如干扰素、白介素）、肿瘤治疗性疫苗、过继细胞免疫疗法以及抗体免疫治疗。宫颈癌治疗性疫苗主要是以HPV的E6和E7为靶点，如DNA疫苗、重组载体疫苗等，目前有多项正在进行的宫颈癌治疗性疫苗，但大多处于Ⅰ或Ⅱ期阶段，尚未获得批准用于宫颈癌的临床治疗。过继性细胞免疫治疗是将体外激活或基因修饰后的免疫细胞扩增，获得足量具有抗肿瘤活性的免疫细胞，然后输入肿瘤患者，以放大肿瘤患者体内的细胞免疫功能。过继细胞主要有细胞因子的杀伤细胞、自然杀伤细胞、自体肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte，TIL）、T细胞受体修饰的T 细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）。Stevanovic等报道，9例晚期或复发宫颈癌患者在接受了TIL过继T细胞疗法后，2例完全缓解，1例部分缓解。Zsiros等认为，过继T细胞疗法是晚期宫颈癌治疗中非常有前景的治疗方法。但过继性T细胞的制备对实验室条件要求较高，目前仍处于试验阶段，尚未获得FDA的批准。 以免疫检查点剂为代表的抗体免疫治疗成为近年来的研究热点。免疫检查点是免疫系统中的调节，在免疫耐受、肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。根据其发挥的作用，分为刺激性免疫检查点（正性调节）和性免疫检查点（负性调节）。性免疫检查点有多种，如PD-1及PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、T细胞激活物免疫球蛋白可变区结构域（V-domain Ig suppressor of T cell activation，VISTA）、T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 3，TIM-3）、B7家族B7-H3（B7 homolog 3，B7-H3）、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）以及吲哚胺2，3-双加氧酶1（Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1）等。CTLA-4剂Ipilimumab（商品名Yervoy）最早于2011年3月被美国FDA批准用于恶性黑色素瘤的治疗。PD-1/PD-L1剂通过PD-1/PD-L1信号通，解除肿瘤细胞对机体免疫系统的，激活免疫系统，从而达到清除肿瘤细胞的作用。目前，被批准用于临床肿瘤治疗的PD-1剂有Pembrolizumab（Keytruda）和Nivolumab（Opdivo），获批的PD-L1剂有Atezolizumab（Tecentriq）、Duravulumab（Imfinzi）、Avelumab（Bavencio）。Keytruda和Opdivo被批准用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、经典型霍奇金淋巴瘤和头颈部鳞状细胞癌等。2017年5月23日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab治疗MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的实体瘤。这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物。2018年6月12日，美国FDA批准Pembrolizumab用于治疗化疗过程中或化疗后疾病进展并且肿瘤组织PD-L1表达阳性的晚期或复发宫颈癌。 2免疫检查点剂在宫颈癌中的应用目前，正在进行的免疫检查点剂治疗宫颈癌的临床试验近20项，但大部分启动时间不长，并且都在试验的Ⅰ期或Ⅱ期，公布结果的临床试验并不多。免疫治疗的有效性、安全性、疗效预测的标志物及治疗方案是临床医生和患者关注的焦点。 2.1 有效性和安全性 美国FDA批准Pembrolizumab治疗宫颈癌是基于KEYNOTE-158（NCT02628067）临床试验的结果。该项目是一项多中心、非随机、标签的试验，共纳入98例患有复发或转移性宫颈癌的患者，其中77例（79%）患者肿瘤表达PD-L1且接受过至少1疗程化疗。治疗方案为每3周静脉注射200mg的Pembrolizumab，直至出现不可接受的毒性反应或出现疾病进展。主要疗效结果是客观反应率（objective response rate，ORR）。中位随访时间为11.7个月，77例患者的ORR为14.3%（95%CI 7.4～24.1个月），包括2.6%的完全反应和11.7%的部分反应。在肿瘤PD-L1表达阴性的患者中，没有观察到反应。最常见的不良反应（至少有10%的宫颈癌患者出现）是疲劳、疼痛、发热、外周水肿、肌肉骨骼疼痛、腹泻及结肠炎、腹痛、恶心、、便秘、食欲下降、出血、感染、皮疹、甲状腺功能减退、头痛和呼吸困难。8%的患者由于出现不良反应而停药。39%的患者出现严重不良反应，最常见的严重不良反应包括贫血（7%）、瘘管（4.1%）、出血（4.1%）和感染（4.1%）。CheckMate358（NCT02488759）是一项评估Nivolumab在HPV阳性的复发或转移宫颈癌、外阴癌或癌的临床试验，纳入24例患者，其中19例宫颈癌，5例外阴癌或癌。治疗方案为每2周静脉注射240mg Nivolumab，中位随访时间为31周。结果显示，19例宫颈癌的客观缓解率为26.3%，缓解率与PD-L1表达无关。癌或外阴癌无一例缓解。另一项临床试验纳入了22例既往治疗失败的宫颈癌，治疗方案为联合PD-1剂Nivolumab和IDO1剂BMS-986205，初步结果显示：客观缓解率为14%，疾病控制率64%。根据PD-L1的表达，分析显示，PD-L1≥1%的患者客观缓解率为25%，而PD-L1＜1%患者的客观缓解率为0。 一项评估CTLA-4剂Ipilimumab疗效和安全性的临床试验，纳入42例转移或复发宫颈癌受试者，治疗方案为每3周静脉注射Ipilimumab，剂量10mg/kg，共4疗程，之后每12周1疗程维持治疗。可以用于疗效评估的共34例患者，其中1例部分缓解，10例病情稳定，23例病情进展。中位无进展期为2.5个月，中位总体期为8.5个月。常见的不良反应是腹泻、肠炎、皮疹、瘙痒和转氨酶升高等。 2.2 疗效预测标志物 目前，肿瘤免疫治疗的标志物众多，主要有PD-L1表达、MSI-H、dMMR、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、TIL、特定基因突变（如POLE、SKT11突变）、血浆中肿瘤突变负荷（blood-based TMB，bTMB）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）。在宫颈癌免疫治疗的临床试验中，除了PD-L1，尚无其他标志物与疗效相关性的研究报道。KEYNOTE158纳入的宫颈癌患者中79%PD-L1阳性（≥1%为阳性）。Heeren等以PD-L1表达＞5%为阳性，发现53%宫颈鳞癌PD-L1的表达为阳性。有学者以PD-L1表达＞1%为临界值，发现88%的宫颈癌PD-L1表达阳性。Ring等发现28例复发宫颈癌盆腔廓清术后的肿瘤组织中100%的标本PD-L1阳性。这提示，如果以PD-L1为标志物，可能无法精准地筛选出免疫治疗的受益者。 2.3 治疗方案 单独使用免疫检查点剂时，大部分肿瘤中的有效率在10%～30%之间。为提高免疫检查点剂的疗效、拓展治疗的适应证，近年来越来越多的联合治疗方案应用到临床试验中。其中，联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成药物、联合其他免疫检查点剂是最常见的联合治疗方案。例如，正在进行的NCT02635360和NCT03298893两项临床试验均是评估PD-1剂联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性。NCT03367871项目于2017年12月启动，评估PD-1剂Pembrolizumab联合紫杉醇-顺铂化疗治疗晚期及复发宫颈癌的疗效。免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗的一项临床试验是NCT02921269，该试验是利用PD-L1剂Atezolizumab联合贝伐单抗治疗复发及转移宫颈癌。也有联合PD-L1剂和CTLA-4剂的试验（NCT03277482）。目前，大部分联合治疗方案的临床试验正在进行，尚未公布相关数据。 3免疫检查点剂治疗宫颈癌的未来3.1 精准治疗 尽管免疫检查点剂在宫颈癌治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但总体有效率均在30%以下。从公布的数据看，在宫颈癌免疫治疗中，PD-L1的表达是一个重要的标志物。而我们注意到，Nivolumab治疗宫颈癌的缓解与PD-L1的表达并不相关。即使在PD-L1表达阳性的人群中，Pembrolizumab治疗宫颈癌的缓解率仅14%左右。因此，寻找预测免疫治疗疗效的标志物尤其重要，这不仅帮助医生筛选最适合接受免疫治疗的患者，还可以帮助药企科学合理地布局免疫治疗的适应证，实现精准治疗和个体化治疗。 如何获得足量的晚期、复发或转移宫颈癌组织标本可能是临床实践中面临的挑战。由于肿瘤的异质性，活检标本可能无法代表整个肿瘤。此外，检测TMB需要的组织标本量较多，而在有些病例中获取活检标本存在风险。因此，选择侵入性小、重复性好的疗效预测标志物至关重要。液体活检技术是一种理想的检测手段。Gandara等了血浆TMB可有效预测 PD-L1剂Atezolizumab治疗非小细胞肺癌的疗效，为免疫治疗疗效预测提供了一种无创、可重复的替代检测方案。此外，有学者发现ctDNA可有效预测非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤对PD-1剂的疗效反应。在将来宫颈癌免疫治疗的临床研究中，应考虑血浆TMB及ctDNA来预测疗效反应，使用更便捷、更准确的方法来预测免疫治疗的疗效。 3.2 联合治疗 目前公布的免疫检查点剂在宫颈癌的方案多为单独用药，尚无联合治疗化疗、放疗等治疗相关的数据。而PD-1剂联合化疗、放疗或抗血管生成靶向治疗在非小细胞肺癌、结肠癌等治疗中取得了显著的疗效。一项纳入了123例非小细胞肺癌患者（Keynote-021）的临床试验数据表明，与单纯化疗相比，PD-1抗体联合化疗的有效率（55%vs.29%）和无疾病进展时间（13个月vs. 8.9个月）均明显提高。基于此项目结果，2017年5月，美国FDA批准Pembrolizumab联合卡铂+培美曲塞用于EGFR、ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。一项回顾性研究发现，在PD-1剂治疗前后的一段时间内接受过放疗患者的总体期显著高于未接受过放疗患者的期（中位时间10.7个月 vs. 5.3个月）。最新公布一项Ⅲ期临床试验结果表明，无论PD-L1表达、EGFR或ALK突变状态如何，PD-L1抗体Atezolizumab联合贝伐+化疗作为一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌，均可显著提高无进展期和总期。两种免疫检查点剂联合使用亦有较好的疗效，目前，PD-1抗体（Nivolumab）联合CTLA-4抗体（Ipilimumab），已经被批准用于晚期恶性黑色素瘤的一线治疗和伴有MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的二线治疗。为提高临床疗效，免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗等联合治疗是晚期及复发宫颈癌治疗未来的发展方向。但是，在关注联合治疗疗效的同时，应关注联合治疗的不良反应。 3.3 新型免疫治疗靶点 除CTLA-4、PD-1/PD-L1外，新型的免疫检查点及其剂受到越来越多的关注，如LAG-3、TIM-3剂已经应用到临床试验中。PD-1剂联合LAG-3、TIM-3剂等新药物，被认为能逆转PD-1剂的耐药，是未来研究的热点。 LAG-3可以负调控T细胞功能，与PD-1联合调解T细胞功能耗竭，在慢染模型、自身抗原识别模型及肿瘤免疫微中通常都有LAG-3和PD-1共表达现象，是一种潜在的肿瘤免疫治疗靶点。目前，应用到Ⅰ期临床试验的LAG-3剂主要有REGN3767（NCT03005782）、Sym022（NCT03489369）、LAG525（NCT03365791）和BMS986016（NCT01968109），观察单独或联合PD-1剂在晚期肿瘤中的安全性及有效性。 TIM-3是TIM家族的一员，可表达在T细胞、树突细胞、自然杀伤细胞等。TIM-3与其配体结合激活后，会效应T细胞的活性并引起外周耐受。TIM-3在肿瘤免疫微中对 T 细胞的耗竭起着关键作用，而且用抗PD-1治疗产生耐药性动物模型中的T细胞中表达上调，参与PD-1免疫治疗的耐药。因此，TIM-3也是一种潜在的癌症免疫治疗靶点。目前，应用到Ⅰ期临床试验的TIM-3剂主要有TSR-022（NCT02817633）、MBG453（NCT02608268）和Sym023（NCT03489343）单独或者联合PD-1抗体治疗晚期或转移性恶性肿瘤。 目前大部分新型免疫检查点剂处于Ⅰ期临床试验，并且启动时间较短，目前尚无相关的数据公布。我们期待这些免疫治疗临床试验的结果，相信新型免疫治疗靶点同样会给晚期及转移宫颈癌患者的治疗带来希望。 持续、晚期及复发宫颈癌的治疗是临床医生面临的一大挑战，但免疫治疗尤其是免疫检查点剂在治疗这部分难治性宫颈癌中取得了突破性的进展。在未来的研究中，应寻找疗效预测标志物，实现精准治疗、个体化治疗；联合放疗、化疗等其他治疗手段提高临床疗效，同时监测并积极应对不良反应；积极开展新型免疫检查点剂的临床研究，从而为宫颈癌患者带来更多的临床受益。 来源：丽菊，向阳，晚期及复发宫颈癌免疫治疗的研究进展与未来[J],中国实用妇科与产科,2018,11:1211-1216.a型血人的性格 |