中国专家“关于宫颈癌腹腔镜手术相关问题”的几点意见

　　郎景和，沈铿，向阳（中国医学科学院协和医院）；陈春林，（南方医科大学南方医院）；张震宇，刘崇东（首都医科大学附属朝阳医院）；孔北华，杨兴升，张师前（山东大学齐鲁医院）；程文俊（南京医科大学第一附属医院）；狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）；郭遂群（南方医科大学第三附属医院）；郝敏（山西医科大学附属二院）；黄浩（南方医科大学南海人民医院）；纪妹（郑州大学第一附属医院）；康山（医科大学肿瘤医院）；李力（广西医科大学附属肿瘤医院）；梁志清（陆军军医大学西南医院）；凌斌（中日友好医院）；刘继红（中山大学肿瘤防治中心）；刘木彪（广东省人民医院）；陆安伟（南方医科大学深圳医院）；罗喜平（广东省妇幼保健院）；宋磊（中国人民解放军总医院）；（佛山市第一人民医院）；王泽华（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；徐丛剑（复旦大学附属妇产科医院）；薛敏（中南大学湘雅三医院）；杨清（中国医科大学附属盛京医院）；姚书忠（中山大学第一附属医院）；张国楠（四川省肿瘤医院）；赵卫东（安徽省肿瘤医院）

　　《新英格兰医学》于2018年10月31日在线日正式发表）两项临床研究：安德森癌症中心Ramirez等Laparoscopic Approach to Cervical Cancer（LACC）的RCT研究文章和美国哈佛医学院Melamed等的回顾性文章，两篇文章比较了早期宫颈癌开腹和腹腔镜/机器人广泛性子宫切除术的肿瘤学结局。两者的结论认为对于早期宫颈癌患者接受广泛性子宫切除术，传统腹腔镜/机器人组具有比开腹组较低的无瘤率和总体率，较高的复发率以及较高的病死率。这对宫颈癌腹腔镜手术是一个重要警示。

　　我们注意到安德森癌症中心的LACC是一个设计良好的国际化多中心、标准的RCT研究，也是一个比较难得的RCT研究，研究覆盖了全球范围的33个不同研究中心。在宫颈癌腹腔镜手术已经开展了近30年，其微创深入，不但医生接受而且也被患者广泛接受的情况下，历时9年才达到期中评估，可见研究过程常的。当然该RCT研究亦非十全十美，其局限性包括某些纳入患者数据部分缺失、缺乏辅助治疗的标准化、无中心病理学评估以及缺乏关于患者人种和族裔的相关数据。而且同期发表的“Survival after Minimally Invasive Radical Hysterectomy for Early-Stage Cervical Cancer”一文，其数据来源于美国两个大型数据库：美国国家癌症数据库（NCDB）和由美国国立癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库。研究应用的是大数据、真实世界研究（RWS）。RCT和RWS的相互补充，如果RCT和RWS的阳性结果一致或者阴性结果一致等级为最高等级；如RCT是阳性，RWS是阴性，则等级较高；如RCT是阴性，RWS是阳性，则等级偏低，RWS可能是错误的。NEJM同期发表的RCT和RWS结果一致、相互印证，是最高等级。因此，对发表于NEJM这两篇文章的结论，我们不能忽视，应予以高度重视。

　　经过1个月的悉心准备，2018年12月底在广州，30余名国内妇科肿瘤专家在郎景和院士的带领下以“宫颈癌与腹腔镜”为主题，对这个问题进行了严肃、认真、深入的讨论。大家认为，中国宫颈癌腹腔镜手术始于2001年，虽然在我国开展晚于国际近10年，但是我国宫颈癌患者体量大，而且国内三甲医院几乎都可以开展宫颈癌腹腔镜手术，据调查在三甲医院宫颈癌腹腔镜手术量占比约为40%以上。如何审慎看待这一问题，并实施我们的实践策略乃为当务之急。我们讨论后的主要观点与意见如下。1 宫颈癌腹腔镜手术疗效研究及既往国际指南中的

　　1.1 与宫颈癌腹腔镜手术疗效相关的研究 宫颈癌腹腔镜手术之所以能够如此大规模、长时间地应用于临床与前期小众的RCT和一定数量的回顾性研究结果不无关联，而且这些研究结果一度甚至被众多国际指南或规范所推荐。早在1995年学者发起的RCT研究中纳入1995—2002年122例子宫内膜癌患者，其中部分患者接受了腹腔镜下广泛性子宫切除术，初步结果在某种程度上了其安全性及有效性。在此需要指出的是此广泛性子宫切除术对象是子宫内膜癌而非宫颈癌。

　　进一步复习宫颈癌腹腔镜与开腹手术疗效对比的临床研究，经检索2004—2017年以英文为载体发表的有25项研究，全部为单中心研究，1项为RCT，3项为前瞻性队列研究，21项为回顾性队列研究。其中1项RCT仅分析了近期手术结局，遗憾的是未提及肿瘤学结局。研究多采用对比早期宫颈癌患者进行腹腔镜下广泛性子宫切除术（LRH）和经腹广泛性子宫切除术（ARH）后比较两者的疗效及预后的方法，大部分研究结果都类似，认为腹腔镜手术与开腹手术疗效相当，而且腹腔镜手术住院时间短、出血量少、恢复时间快、术后并发症少。只有一项研究结果不同，即韩国学者Choi等2012年以ARH作为对照，通过比较腹腔镜辅助下经阴广泛性子宫切除术（LARVH）及LRH治疗早期宫颈癌的疗效及预后，结果发现：（1）LARVH与LRH的局部复发风险为1.07和3.29。（2）LRH组比ARH组的局部复发趋势更高（优势比为2.59，95%CI 0.90～7.47，P=0.08）。作者推测，LRH的局部复发率较高的原因归因于腹腔镜下的离断过程中肿瘤的。但从研究设计和研究质量来看，上述研究所获的循证医学等级较低。2008年，中国学者发表的前瞻性队列研究和2015年Meta分析结果表明腹腔镜广泛性子宫切除术治疗宫颈癌有其可行性及有效性。同时也有不多的研究发现广泛性子宫切除术治疗早期宫颈癌，腹腔镜手术途径较经腹途径具有术中出血少，输血率低，住院时间短，并发症相当及疗效相当的特点。

　　为何Melamed等的研究显示微创手术（MIS）组有较差的肿瘤学结局，而之前的回顾性研究却报告MIS与开腹手术相比具有相似的结局呢？这可能是因为既往研究往往不足，随访期较短并可能受限于混杂因素。例如，近期由Nam等开展的一项较大的匹配队列研究，共纳入了526例ⅠA2～ⅡA的宫颈癌患者。研究群体在接受广泛性子宫切除术（MIS或开腹）后进行了为期平均91个月的随访，即便如此，研究也未发现与开腹手术组相比，MIS组具有统计学意义上更高的死亡风险。然而，该研究的死亡相关HR=1.46（95%CI，0.6～3.4），与Melamed等在NCDB分析中的报道相似。这可能与Nam等的研究只观察到23例死亡，不足以检测出组间差异有关。

　　1.2 国际指南对宫颈癌腹腔镜手术的既往观点 2003年英国国家卫生医疗质量标准署（NICE）发布的指南指出腹腔镜广泛性子宫切除术治疗早期宫颈癌在安全性及有效性上缺乏足够的支持，临床医生若要实施腹腔镜广泛性子宫切除术需要临床管理机构并且充分告知患者其在安全性及疗效性的不确定性。但在2010年，NICE在发布的指南中表示腹腔镜广泛性子宫切除术治疗早期宫颈癌的安全性及有效性已有足够的支持并可应用。2014年，由科学医学协会（AWMF）、癌症协会（DKG）和癌症援助会（DKH）联合出版的肿瘤指导方案中的关于宫颈癌治疗与护理的S3指南（2014.V1）显示，将腹腔镜广泛性子宫切除术的推荐分级从0提升到2++级别，可以作为经腹广泛性子宫切除术的替代选择。2014年美国国立综合癌症网络（NCCN）在宫颈癌指南中指出，腹腔镜广泛性子宫切除术可在适合的宫颈癌ⅠA2～ⅡA1期患者进行，但是仍需要多中心前瞻性的随机对照研究进一步。2015—2019.V2 版NCCN宫颈癌指南及2018 FIGO宫颈癌指南中推荐的手术途径中均有经腹腔镜手术途径。

　　腹腔镜技术是时代发展的潮流，是新技术在医学领域中应用的代表，获得医生和患者的广泛接受，这一点毋容置疑。腹腔镜技术不仅应用于宫颈癌的治疗，而且也应用于其他系统恶性肿瘤的治疗，目前还未见其他恶性肿瘤中腹腔镜手术相似的报道。这是一个对于宫颈癌的孤立事件还是一个普遍事件，我们还需要更多的研究。

　　2018年12月，30余名国内妇科肿瘤专家在郎景和院士的带领下认真讨论了腹腔镜技术在宫颈癌治疗中的应用，针对国外专家Ramirez、Melamed等发现的问题，与会的中国专家们认为目前腹腔镜下广泛性子宫切除术导致早期宫颈癌疗效较差的可能原因主要集中在：术中无瘤原则的执行，CO2气腹问题，手术医生的培训及经验的积累等方面。具体细节涉及术中举宫器使用问题、腹盆腔淋巴结切除时存在的相关问题、超声刀气化问题、离断的途径及方法，缝合断端前后的处理细节等方面的问题。

　　2.1 腹腔镜手术中无瘤原则执行的问题 首先，众所周知无瘤原则是所有恶性肿瘤手术治疗中均应遵循的原则，与无菌技术同等重要，现在肿瘤外科界提出的肿瘤零接触原则就是这一原则的重要体现。在宫颈癌的开腹手术中，无瘤原则被认真而有效地执行，较少存在对癌灶的挤压导致扩散问题。具体表现在：手术开始时我们会用大弯钳钳夹双侧宫角避免宫颈管内癌细胞经宫腔输卵管途径扩散到腹腔的问题（虽然这种可能性极小），切除腹盆腔淋巴结后即刻取出，最后离断时我们会用大的直角钳封闭残端从而减少或避免癌细胞的播散。此外，在宫颈癌的开腹手术中我们基本不触摸或刺激癌灶等。

　　但在宫颈癌腹腔镜手术中，都会或多或少地忽略了这些最基本的问题。具体表现在：为了方便手术操作，我们会应用不同的举宫器举起子宫方便操作，而无论是哪种举宫器的应用，都不可避免地对癌组织构成挤压。在临床上，应用最多的是杯状举宫器，这种举宫器的举宫杆要在癌灶的中间穿过进入宫腔，而且举宫杯对癌灶有个明显的挤压动作，对壁有一个磨损过程，这个过程从手术开始直至手术结束。同时由于举宫器的举宫杆要在癌灶的中间穿过进入宫腔，当癌灶较大或位于宫颈管或癌灶累及宫腔时，举宫时有可能造成癌细胞从宫颈到宫腔再经过输卵管进入腹腔。而术中CO2气腹压力的变化和不稳定，可能增加了癌细胞进入腹腔的风险。

　　第二，可能与无瘤操作相关的问题是腹盆腔淋巴结的切除和取出，尤其是有转移的、肿大淋巴结切除的问题。在淋巴结切除过程中，无论是连续整块还是区域切除还是单个切除，在腹腔镜的操作中我们都会将切除的淋巴结放在一个固定的，例如髂窝，而等待子宫切除后取出。在这个过程中切除的淋巴结停留在腹腔中最短要1h甚至更长，季建业的情人周冰如果淋巴结存在转移，这就是一个将肿瘤细胞在腹腔的过程。如果是一个肿大的转移淋巴结需要破瘤切除时，则种植转移风险可能更高。第三，可能与无瘤操作相关的问题是腹腔镜手术离断的方式，宫颈癌腹腔镜手术绝大多数是在腹腔镜下完全或不完全离断，致使癌灶全部或部分在腹腔内，肿瘤细胞可能随之脱落，加之CO2气腹的作用，可能引起腹盆腔种植。

　　2.2 腹腔镜手术中CO2气腹问题 传统腹腔镜手术与开腹手术另一个明显的差别是腹腔镜手术需要长时间地使用CO2形成气腹，而且要形成一定的压力。这有可能是造成宫颈癌腹腔镜手术肿瘤学结局差的另一个原因。

　　其一，CO2本身的问题：CO2是细胞培养基的组成部分之一。Lin等通过体外动物模型实验研究发现，CO2形成气腹后，宫颈癌细胞的生长增殖受到短暂后，增殖能力明显增强。实验通过建立宫颈癌裸鼠模型，分为气腹组、开腹组和对照组，发现CO2气腹组腹腔生长的肿瘤质量较开腹组和对照组明显增加，开腹的肿瘤质量和对照组无显著性变化；气腹组腹壁切口出现转移瘤、腹腔种植和播散较开腹组和对照组明显；发现CO2气腹使宫颈癌细胞增殖能力和克隆形成明显增强。动物实验探索CO2在肿瘤扩散中可能所起的作用，结论尚存在争议。有学者认为，与开腹手术或无气腹腹腔镜相比，CO2气腹可能会增加创面和腹膜转移，而其他的研究未能证明这种差异。也有研究认为，CO2气腹可以造成腹腔内pH值下降，酸性可损害机体的局部防御机制，了对肿瘤细胞的免疫功能，导致肿瘤细胞生长加速。

　　其二，CO2气腹压力的问题：CO2气腹的应用可以使残端脱落的癌细胞或其他途径进入腹腔的癌细胞引起腹腔及盆腔种植，而且在手术过程中气腹压力的变化也会促进癌细胞的流动扩散。同时，腹腔镜手术当创面的血管及淋巴管未及时闭合时，肿瘤细胞是否可随腹腔内压力的增高而进入血管及淋巴管而形成被动癌栓也是需要考虑的问题。

　　2.3 医生的手术经验问题 在NEJM发表的两个研究中，未分析腹腔镜死亡和复发风险高的原因，相比开腹手术，手术医生经验问题是国内外学者推测的一个重要原因。特别是对于LACC研究，33个中心9年时间共纳入312个微创手术病例，平均每个中心每年纳入1.05个病例，且复发病例集中于14个中心，研究者也未给出共多少个医生参与了该研究。因此，手术医生经验问题是LACC研究结果遭受质疑的一个很重要的方面。复习目前对于宫颈癌腹腔镜学习曲线台腹腔镜宫颈癌手术后手术结局明显改善，手术时间减少，出血量减少，手术并发症减少，但目前的研究多为1个或者2个医生前后两个阶段的研究，研究观察指标为手术时间、出血量等体现手术技巧的指标，而非肿瘤学结局，研究结果只能说明9～50台腹腔镜宫颈癌手术以后医生技巧成熟了，而不能说疗效稳定了。目前尚未见到大样本、多中心或多个医生以肿瘤学结局为观察指标的宫颈癌学习曲线研究，但在其他恶性肿瘤有相关研究，也许可给我们提供参考。以2009年发表在《Lancet Oncol》的一项涉及5个国家的国际多中心回顾性研究为例，共纳入7个中心29个医生4702例前列腺癌患者，1个医生有10台、250台、750台腹腔镜前列腺癌根治术经验的5年复发率分别为17%、16%、9%，提示腹腔镜手术经验的积累需要较长时间和病例数。但做腹腔镜前列腺癌手术前有开腹手术经验的医生复发率比无开腹手术经验的医生高12.3%，如1个医生腹腔镜手术前有100台开腹手术经验，5年复发率从7.8%提高到20.1%，这是一个令人费解的结果。

　　2.4 手术范围的问题 在宫颈癌手术中，宫旁组织的切除至关重要。这也是为什么直到20世纪初Wertheim提出广泛性子宫切除术之后，患者率得到显著改善，手术才成为治疗早期宫颈癌的主要方式之一并得到推广。可见，宫旁切除范围是决定宫颈癌手术成败的关键因素。LACC研究中所有患者接受C1或C2型广泛性子宫切除术，手术范围通过手术来确定，体现了研究设计的严谨。但每个术者都有自己的习惯和特点，手术范围也不尽相同，LACC研究并未就术者因素进行说明或分析，而复发患者集中于参与研究的14个中心，也提示中心或术者的个体手术差异会影响患者率。值得一提的是，Galaal等2018年Meta分析比较了腹腔镜和开腹手术治疗早期子宫内膜癌的疗效，纳入9个RCT研究的4389例患者，发现两组患者无进展期和无瘤期差异无统计学意义。与宫颈癌不同，在子宫内膜癌手术中无需切除宫旁组织，各中心容易达到一致、足够的手术范围，这也从侧面提示腹腔镜宫颈癌手术范围可能是影响患者率的重要因素。因此，在今后的RCT研究中，尤其是多中心研究中，应该对手术范围进行更加明确的说明和规范，尤其是膀胱宫颈韧带要切除足够的宽度。严格术者的纳入标准，才能得出更加可靠的结论。3 关于腹腔镜宫颈癌手术的几点意见

　　针对发表于NEJM的两个研究结果：腹腔镜广泛性子宫切除术较经腹广泛性子宫切除术肿瘤学预后差的结论，应予正视和重视、分析与讨论。腹腔镜手术在宫颈癌治疗中的应用价值，不能因此而，如同开腹广泛性子宫切除术的不断改良应用于宫颈癌的历史，都是在曲折中前进。NEJM发表的最新研究结果，其中以国外的宫颈癌数据为主，少有中国宫颈癌的数据。而我国宫颈癌患者约占全世界的1/3，并且中国宫颈癌患者及手术的情况与国外不尽相同。这就需要我们国内专家牵头收集中国宫颈癌腹腔镜手术数据并统计总结，结合国外的研究，最终制定更有指导意义的宫颈癌腹腔镜手术诊疗规范。在中国数据补充和国际关于宫颈癌腹腔镜手术治疗达成共识之前，国内妇科肿瘤专家就目前宫颈癌腹腔镜手术治疗提出以下意见和对策。

　　3.1 宫颈癌手术途径的选择 手术医生应该充分了解宫颈癌各种手术途径的优缺点，开腹途径是目前最为传统的手术途径，也是NCCN 2019 V3推荐的途径；无气腹腹腔镜辅助经阴宫颈癌手术也是一个不错的选择途径；普通腹腔镜手术及机器人宫颈癌手术在审慎选择病例的基础上，在手术操作的细节上需要进行必要的改变。

　　3.2 重视并充分尊重宫颈癌患者的知情同意权 与患者就宫颈癌不同手术途径的优缺点进行讨论，尤其是腹腔镜/机器人手术比开腹手术预后差、复发率高的风险应明确告知，与患者和家属共同决定手术方式，适当引导患者做出明智的决定。

　　3.3 严格宫颈癌腹腔镜手术的准入和监管 宫颈癌腹腔镜手术是一个技术难度高、风险大的手术，开展的医疗机构要有一定设备条件和相关医疗配套条件，属于性手术，监管部门应该严控准入标准，同时加强后期的管理。

　　3.4 加强手术医生的肿瘤诊治培训和腹腔镜技术的再培训 我国实施妇科恶性肿瘤诊治的医生，大部分没有经过系统的肿瘤学培训，这是应该面对的国情和事实。我们应该建立规范的肿瘤诊治培训系统，建立腹腔镜高级技术培训体系，恢复准入和后期监管制度，控制宫颈癌腹腔镜手术的数量、宫颈癌腹腔镜手术的质量。

　　3.5 严格把握宫颈癌腹腔镜手术的适应证 NCCN宫颈癌指南2019.V3版认为，就最近得出MIS手术与开腹手术相比具有更差的肿瘤学结局及率的发现来说，患者应该得到细致的告知，不同手术途径的肿瘤学风险及潜在短期的受益。目前，部分欧美国家已经停止腹腔镜在宫颈癌中的应用，国内部分肿瘤医院也采取相同的态度，因此给出一个适应证颇为困难。是否可以将腹腔镜手术应用于低危宫颈癌的患者？但无论是LACC试验还是Melamed等的研究都没有足够的能够明确做到准确估计MIS与肿瘤＜2cm的亚组病死率之间的关联，两者认为基于现有数据，为肿瘤＜2cm的宫颈癌患者施行MIS仍然让人担忧，他们向前来咨询的患者充分告知，对此类较小的病变施行MIS是否可以达到与开腹手术类似的肿瘤学结局目前尚存在争议。因此，我们认为对要求做腹腔镜手术的宫颈癌患者，在充分告知患者宫颈癌腹腔镜手术利弊的前提下选择合适的病例，由经验丰富和技术熟练的专家及团队有限开展更为稳妥。

　　3.6 在宫颈癌腹腔镜手术中严格执行无瘤原则 在实施宫颈癌腹腔镜手术的过程中，我们应注意以下细节：（1）术中尽量不使用举宫器，改用其他方式术中牵拉子宫，例如缝线悬吊等。如果必须使用举宫器，使用一次性宫腔气囊举宫器，同时在腹腔镜监测下放置举宫器以避免子宫穿孔，举宫过程避免用力向宫颈挤压。（2）手术开始可先凝闭双侧输卵管以减少癌细胞进入腹腔的可能。（3）切除淋巴结时自上而下、由外及里、从浅到深连续整片切除淋巴结及脂肪组织，较大创面出血时注意及时止血。切除的淋巴结组织立即放入取物袋并注意锁紧开口，避免腹盆腔种植或者立即装袋取出。（4）经阴途径离断和缝合。离断前在腹腔镜下环扎，而后经在无气腹状态下离断；经阴途径缝合残端，缝合前充分冲洗腹盆腔及残端，缝合后冲洗消毒。或者在行腹腔镜手术前先经离断并荷包缝合断端包裹宫颈癌灶。4 术中CO2气腹问题

　　在宫颈癌腹腔镜手术中可否尝试使用惰性气体，或者改用无气腹腹腔镜。注意缩短气腹时间，注意术中气腹压力变化，尽量保持恒定的气腹压，有条件者可使用恒压气腹装置。5 其他

　　5.1 建立中国宫颈癌腹腔镜手术资格准入制度 根据国内学科发展状况，从医师职称资历、技术培训、资格获取、定期考核、继续教育等方面进行探讨，建立相关制度。

　　5.2 建立中国宫颈癌病例大数据库 规范实验室检验、影像学检查、病理学检查，规范妇科检查的描述，规范术前阴性及阳性症状的描述，规范手术记录的如实描述、避免不真实的模板化描述，规范术后描述阴性、阳性症状等。

　　5.3 完善宫颈癌患者的随访 注意间隔3～6个月进行门诊随访，结合现代通讯进行不定期多方面随访（电话、微信、QQ、邮箱等），规范并推广随访内容。鉴于国内恶性肿瘤患者随访率低的现状，可向国家层面申请一定的政策支持。

　　5.4 建立机构性质或者妇产科专业性质的机构或团体进行宫颈癌防治工作 尤其重视宫颈癌手术的质量管理，持续改进。

　　宫颈癌腹腔镜手术是否能够继续良好开展，取决于我们后期能否获得更多的。NEJM发表了高质量的RCT、并与高质量的RWS互相认证，这是难度极大、又是力度极大的临床研究，使得我们在已经知道既往研究结果的情况下，无论是手术医生还是在告知患者的过程中，致使在手术途径的选择上都不可避免会出现偏倚，从而影响病例入组的随机性，进而影响研究结果。但是无论如何，进一步开展相关研究是必须的、而且是紧迫的，而选择大数据RWS研究可能是一个比较可能和现实的方法。我们期待更多的研究来求证这个问题，无论是国内还是国外。

　　来源：陈春林，郎景和等，中国专家“关于宫颈癌腹腔镜手术相关问题”的几点意见[J],中国实用妇科与产科,2019,2:188-193.