（2）安全性：保留有足够功能肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以术后肝功能代偿，降低手术死亡率及手术并发症。 在术前应对病人的情况及肝功能储备进行全面评价：常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOG PS）来评估病人的情况；采用Child-Pugh评分、吲哚氰绿（ICG）清除试验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度评价肝功能储备情况；如预期保留肝组织体积较小，则采用CT和/或MRI测定剩余肝的体积，并计算剩余肝体积占标准化肝脏体积的百分比。一般认为Child-Pugh 、ICG15＜20%-30%是实施手术切除的必要条件；余肝体积须占标准肝体积的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（无肝硬化病人）也是实施手术切除的必要条件。 （1）肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径≤3cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异（等级1），但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好（等级1）。 （2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果（等级1），但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌病人可能从手术获益（等级1）；若肿瘤数目＞3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。 （3）对于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除，如肿瘤数目＞3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他治疗措施；如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的病人；伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；周围脏器受，但可一并切除者。 此外，对于术中探查不适宜切除的肝癌，可考虑术中肝动脉结扎（已少用，有时用于肝癌破裂出血时的手术止血）和（或）肝动脉、门静脉插管化疗、或术中其他的局部治疗措施等。 常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。手术技术方面，有经验的医师可开展腹腔镜或机器人辅助微创肝切除术。微创手术具有创伤小和术后恢复快等优点（等级2），但其长期疗效仍需要与传统的开腹手术进行前瞻性的多中心的随机对照研究。经腹腔镜行肝癌切除的指征：①病变位于CouinaudII、III、IVb、V、VI段；②病变大小以不影响第一和第二肝门的解剖为准，一般不超过10cm；③有丰富经验的医师可逐步开展腹腔镜半肝切除、肝3叶切除和CouinaudI、VII、VIII段肝切除。 切除范围较大导致余肝体积过少或余肝的功能，是阻碍根治性切除的主要原因。为了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法： （2）经门静脉栓塞（Portal vein thrombosis，PVE）或门静脉结扎（Portal vein ligation，PVL）主瘤所在半肝，使余肝代偿性增大后再切除。临床报告其并发症不多，因需4-6周时间等待对侧肝组织体积增大，为减少等待期间肿瘤进展的风险，可考虑与TACE联合。 （3）联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近年发展的新技术，适合于预期肝脏体积占标准肝体积不足30%-40%的病人，经过I期的肝脏分隔或离断和患侧门静脉分支结扎后，健侧剩余肝脏体积（future liver reserve，FLR）一般在1-2周后增生30%-70%以上，FLR占标准肝脏体积至少30%以上，可接受安全的II期切除。术前评估非常重要，需要考虑肝硬化的程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力和肿瘤快速进展的风险；此外可借助腹腔镜技术或消融技术等降低二次手术的创伤。ALPPS的禁忌证：①存在不可切除的肝外转移灶；②严重的门静脉高压症；③麻醉高风险病人以及一般状况较差不能耐受大手术的病人；④I期手术后FLR中有可见肝癌结节。ALPPS应用可在短期内提高肝癌的切除率，但同时也存在高并发症发生率及死亡率，应谨慎、合理地选择手术对象。 解剖性切除与非解剖性切除均为常用的手术技术。对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径肝切除法。对于多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融（如术中射频等）方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，消融深部肿瘤。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓。合并右心房癌栓者，可开胸切开右心房取出癌栓，同时切除肝肿瘤。合并腔静脉或右心房癌栓时手术风险较大，应慎重选择。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已部分胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率。 肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌病人。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。 关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准，美国大学分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。各家标准对于无大血管、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准均不同程度的扩大了肝癌肝移植的适用范围，可使更多的肝癌病人因肝移植手术受益，并未明显降低术后总体率和无瘤率。但仍需多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学。经专家组充分讨论，现阶段本规范推荐采用UCSF标准。 肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后率。其因素包括肿瘤分期、血管、AFP水平、免疫剂累积用药剂量量等。减少移植后早期钙调磷酸酶剂的用量可能降低肿瘤复发率（等级2）。肝癌肝移植采用mTOR剂的免疫方案亦可能预防肿瘤复发，提高率（等级2），但尚需多中心随机临床研究的进一步。 局部消融治疗适用于单个肿瘤直径≤5cm；或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm；无血管、胆管和邻近器官以及远处转移（等级1），肝功能分级为Child-Pugh A或B级的肝癌病人，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3-7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE（等级1）。 （1）RFA：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄病人。对于直径≤3cm肝癌病人，RFA的无瘤率略逊于手术切除（等级1）。与PEI相比，RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期率高的显著优势。RFA治疗的精髓是对肿瘤整体灭活并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润范围和卫星灶的确认。因此，十分强调治疗前精确的影像学检查。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态，界定肿瘤浸润范围，检出微小肝癌和卫星灶，为制定消融方案灭活肿瘤提供了可靠的参考依据。 （2）MWA：是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高，避免RFA所存在的“热沉效应”。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤，血供丰富的肿瘤，可先凝固阻断肿瘤主要血管，再灭活肿瘤，可以提高疗效。建立温度系统可以调控有效热场范围，凝固效果。随机对照研究显示，两者之间无论是在局部疗效和并发症方面，还是率方面都无统计学差异（等级1），MWA和RFA，这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、，选择更适宜的消融方式（等级3）。 （3）PEI：适用于直径≤3cm以内肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织，而热消融治疗（RFA和MWA）可能容易造成损伤的情况下。 （1）操作医师必须经过严格培训和足够的实践积累，治疗前应该全面而充分地评估病人的状况，肝功能状态，肿瘤的大小、、数目等。要注意肿瘤与邻近器官的关系，制定合理的穿刺径及消融范围，在安全的前提下，达到足够的安全范围。 （2）根据肿瘤的大小、，强调选择适合的影像引导技术（超声或CT）和消融手段（RFA、MWA或PEI）。 （3）肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。不推荐对＞5cm的病灶单纯施行消融治疗。对于多个病灶或更大的肿瘤，根据病人肝功能状况，采取治疗前TACE+消融联合治疗，效果优于单纯的消融治疗。 （4）消融范围应力求包括5mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的浸润型癌或转移癌灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，适当扩大消融范围。 数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示，手术切除宜首选（等级1）。在临床实践中，应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、决定，以及从事消融治疗的医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果病人能够耐受肝切除术，以及肝癌表浅或位于肝脏边缘，应首选手术切除。局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于2-3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融。 TACE治疗在国内亦称介入疗法、介入治疗（Interventional treatment），目前被为肝癌非手术治疗的最常用方法之一（等级1）。 （1）要求在数字减影血管造影机下进行；（2）必须严格掌握临床适应证；（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；（4）必须强调病人的肝功能；（5）必须强调治疗的规范化和个体化；（6）如经过4-5次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其它治疗方法，如外科手术、局部消融和系疗以及放疗等。 （1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0-2；（2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人；（3）多发结节型肝癌；（4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；（5）肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；（7）肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。 （1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；（2）凝血功能严重减退，且无法纠正；（3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；（4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；（5）肿瘤远处广泛转移，估计期＜3个月者；（6）恶液质或多器官功能衰竭者；（7）肿瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。 （1）肝动脉造影，通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉插管，导管置于腹腔干或肝总动脉行DSA造影，造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影、注意寻找侧枝供血。仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉。 （2）根据肝动脉插管化疗、栓塞操作的不同，通常分为：①肝动脉灌注化疗：经肿瘤供血动脉灌注化疗，常用化疗药物有蒽环类、铂类等。②肝动脉栓塞：单纯用栓塞剂堵塞肝肿瘤的供血动脉。③肝动脉化疗栓塞：把化疗药物与栓塞剂混合在一起，经肿瘤的供血动脉支注入。TACE治疗最常用的栓塞剂就是碘油乳剂、标准化明胶海绵颗粒，还有药物洗脱微球。先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应＜20 min。然后将另一部分化疗药物与碘油混合成乳剂进行栓塞。碘油用量一般为5-20ml，不超过30ml。在透视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限。在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂（如：标准化明胶海绵颗粒、微球、聚乙烯醇颗粒等）。提倡使用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，尽量避免栓塞剂返流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以尽量使肿瘤去血管化。 栓塞后综合症，是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。 放射治疗（简称放疗）分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。 对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌病人，多属于姑息性放疗，有一部分病人肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会（等级3）。肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。对肝外转移的病人，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长期（等级3）。中央型肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗（等级3）。 大体肿瘤体积（Gross Tumor Volume，GTV）在增强CT中定义，必要时也需要参考MRI影像。肝癌出现淋巴引流区转移较少见，因此，临床靶体积（Clinical Target Volume，CTV）不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的病人，必须包括其下一站的淋巴引流区，作为CTV。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等）的CTV为影像学可见的病灶外扩2到4mm。肿瘤移动度可以通过透视评估，但4D模拟CT技术更为准确。在常规放疗技术情况下，计划靶体积（Planning Target Volume，PTV）一般在CTV基础上外放5-15mm。 肝内靶区的勾划必须有动脉相、静脉相互相参考；MRI对肝内病灶较清楚，PET/CT可以了解肝外病灶情况，靶区的确定尽量多种影像学资料互相参考。肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力，在设计放射野时，尤其是大肝癌，最好能保留一部分正常肝组织不受照射，从而使部分正常肝组织能得到再生。 立体定向放疗时，肝功能为Child-Pugh ，正常肝体积超过700ml，＜15Gy×3次，正常肝＞800ml，＜18Gy×3次是安全剂量；一般推荐放疗剂量≥30-60Gy/3-6次。对姑息性放疗的肝癌病人，肿瘤的放疗剂量基本上取决于全肝和/或周围胃肠道的耐受量，大部分的报道以40-70Gy常规分割剂量。 正常组织耐受剂量：肝功能为Child-Pugh A者，常规分割放疗时，全肝的耐受量为28-30Gy，或非常规低分割放疗（每次分割剂量4-8Gy）全肝的耐受量为23Gy。肝功能为Child-Pugh B者，肝脏对射线的耐受量明显下降。由于亚洲HCC病人常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量。 应用三维适形放疗（3-D Conformal radiotherapy，CRT））、调强放疗（Intensity modulated radiation therapy ，IMRT）、图像引导放疗（Image guided radiation therapy，IGRT）或立体定向放疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）。图像引导下的调强放射治疗技术优于三维适形放疗，螺旋断层放疗设备作为图像引导下的调强放疗，适合多发病灶的肝癌病人。肝癌的立体定向放射治疗必须满足以下条件：有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的病人体位固定，放射治疗前的个体化图像校正，放射治疗设备能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线梯度下降快。目前缺乏较高级别的临床资料支持质子放疗在肝癌病人的率优于光子。 呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中运动和形变的主要原因。目前可采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术和呼吸控制技术，根据四维CT确定内靶区（Internal target volume，ITV）等等。腹部加压简单易行，减少肝脏的呼吸动度，压腹部位在剑突与脐连线上半部，可最大程度减小肝脏呼吸动度。 放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括90Y微球疗法、131I单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等，放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。 对于没有禁忌证的晚期肝癌病人，治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长时间。 迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的靶向药物。两项大型国际多中心III期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的获益（等级1）。常规推荐用法为400mg，po，bid，应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等（等级1），一般发生在治疗开始后的2-6周内，可用于肝功能Child A、B级的病人（等级1）。而相对于肝功能Child B级，Child的病人获益更明显。 传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害病人的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来效益。 根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展期、总期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好（等级2）。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。 化疗适应证主要为：①合并有肝外转移的晚期病人；②虽为局部病变，但不适合手术治疗和TACE者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；③合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；④多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的病人。 化疗禁忌证为：①ECOG PS评分＞2，Child-Pugh评分＞7分；②白细胞计数＜3.0 X 109/L或中性粒细胞计数＜l.5×109/L，血小板计数＜60×109/L，血红蛋白＜90g/L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值和/或胆红素显著升高＞2倍正常值，血清白蛋白＜28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）＜50ml/min；④具有感染发热、出血倾向、中-大量腹腔积液和肝性脑病。 其他药物：三氧化二砷治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用（等级3）。在临床应用时，应注意监测肝肾毒性。 肝癌免疫治疗主要包括免疫调节剂（干扰素α、胸腺肽α1（胸腺法新）等）、免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）、肿瘤疫苗（树突细胞疫苗等）、细胞免疫治疗（细胞因子的杀伤细胞，即CIK）。这些治疗手段均有一定的抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。 合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等。TACE治疗可能引起乙型肝炎病毒复制活跃，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率（等级1）。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。 肝癌病人在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常，因此应及时适当的应用保肝药物，如异甘草酸镁注射液（甘草酸二铵肠溶胶囊）、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等；抗炎治疗药物如广谱水解酶剂乌司他丁等；利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。 适度的康复运动可以增强机体的免疫功能。另外，应加强对症支持治疗，包括在晚期肝癌病人中的积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血等伴随症状。 对于晚期肝癌病人，应理解病人者及家属的心态，采取积极的措施调整其相应的状态，把消极心理为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感而减少抑郁与焦虑。 摘自:中华人民国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].临床肝胆病,2017,33(8):1419-1431． 推荐：
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