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肝癌药物治疗进展回顾?

作者:文 来源:未知 日期:2014-11-5 13:29:03 人气: 标签:肝癌
导读:【慧聪制药工业网】在肝癌流行病学方面,国内已有报道显示糖尿病与肝癌的发生有一定相关性,今年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的数据对此进一步。研究观察了肝癌患…

  【慧聪制药工业网】在肝癌流行病学方面,国内已有报道显示糖尿病与肝癌的发生有一定相关性,今年美国临床肿瘤学会(ASCO)报告的数据对此进一步。研究观察了肝癌患者与无肝癌的慢性肝病患者,结果显示,肝癌组患者糖尿病发生的比例为39%,而对照组发生比例为10.3%。多因素分析显示年龄、性别、糖尿病、血色素病、肝硬化、酗酒和Child分级都是肝癌发病的因素,其中糖尿病的优势比是5.74,而对并发糖尿病的肝癌患者,二甲双胍治疗能延长患者的期。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用,可使患者更多获益。START研究(Ⅱ期临床研究),经导管动脉化学药物栓塞(TACE)+索拉非尼治疗患者的中位至疾病进展时间(TTP)和中位无进展(PFS)期分别达13.8个月和12.8个月,并且联合治疗延长TACE治疗间隔,安全性良好。另一项Ⅱ期随机对照试验(SPACE研究)结果表明,与安慰剂组相比,索拉非尼组的肝细胞癌(HCC)患者疾病进展风险降低20.3%,其中亚洲人群疾病进展风险降低达28%。约翰斯·霍普金斯(JohnsHopkins)的研究中,发现在应用多柔比星基础上,索拉非尼与TACE联合治疗疗效显着,早、中期HCC,出现中位无疗的肿瘤进展(TTUP)时间达29.1个月。2013年ASCO年会报道了多柔比星洗脱微球的TACE(DEB-TACE)+索拉非尼的Ⅱ期临床研究,结果令人鼓舞,50例患者完整参与了这个项目。患者于DEB-TACE治疗前1周开始使用索拉非尼,在随后的6个月中接受4次DEB-TACE治疗。研究结果显示,疾病控制率达到98%,出现TTUP的中位时间为11.9个月。分层分析显示,期与肿瘤分期相关,BCLC分期A、B期患者TTUP为22.9个月,C期患者为6.2个月(P=0.01)。全组中位时间为24.5个月,其中A、B期患者为33.7个月,C期患者为17.1个月(P=0.001)。血管内皮生长因子(VEGF)及血管内皮生长因子受体(VEGFR)基因多态性与索拉非尼治疗毒性及疗效可能相关。今年ASCO报告了一项研究,检测了肝癌患者的组织标本中的VEGF-A、VEGF-C及VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的单核苷酸多态性。发现VEGF-Ars833061TC,rs699947CA和rs2010963CG多态性与治疗各级不良反应相关,而出现各级不良反应者期更长。因此,监测这些基因位点可能会成为抗血管生成药物治疗的预测指标。HCC机制复杂,并且不同发展阶段细胞内信号传导通亦不同,是多环节、多靶点调控的过程。因此,研究多靶点通的靶向药物是今后HCC靶向治疗的主要发展方向。肝癌化疗领域,由解放军八一医院秦叔逵教授主持开展的FOLFOX4治疗晚期肝癌研究的最终结果在《临床肿瘤学》(JClinOncol)发表,研究显示对亚洲肝癌患者,FOLOFX4能提高患者PFS和有效率(RR),但OS未获益。索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期肝癌小样本单臂多中心研究的结果显示,部分缓解率16%,62%患者肿瘤稳定超过8周,中位肿瘤进展时间为5.29个月,中位无进展期为5.26个月,中位OS时间11.73个月,但仍需与单纯索拉非尼治疗进行随机对照临床研究。法国一项随机对照Ⅱ期临床研究,研究了索拉非尼联合GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)治疗晚期肝癌的疗效。结果显示,患者4个月内PFS率,索拉非尼单用组为54%,索拉非尼与GEMOX联用组为61%;PFS时间,索拉非尼单用组为4.6个月,索拉非尼与GEMOX联用组6.2个月;中为(MST),索拉非尼单用组为13.0个月,索拉非尼与GEMOX联用组为13.5个月。研究表明索拉非尼与GEMOX联合疗效满意,患者耐受性好。对于传统的治疗药物来说,现在多数的研究停留在拓展的阶段,但是一些新药却可以趋利避害,直指痛点,期望有一席之地。正在美国FDA做二期临床试验的健正是抓住了RAS基因突变的患者痛点。自然,在RAS突变中,患者的治疗就多了不少选择。c-Met剂tivantinib在晚期肝癌治疗中的结果令人鼓舞。Armando等报告了肝细胞生长因子(HGF)受体c-Met剂tivantinib二线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。研究结果显示,在c-Met高表达患者中,接受tivantinib治疗的TTP是2.7个月,而安慰剂组只有1.4个月(P=0.03);对c-Met高表达者,tivantinib治疗组OS期为7.2个月,安慰剂组为3.8个月(HR=0.38,P=0.01)。目前全球性的Ⅲ期临床研究正在开展,结果尚未公布。除此之外,brivanib、舒尼替尼等药物相关研究报道的结果均未达到预设目标。贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅱ期研究显示了中度抗肿瘤活性,耐受性良好。研究显示,索拉非尼一线治疗失败后,TGF-庖种萍?(LY2157299)能降低甲胎蛋白(AFP);ALK-1单抗(PF-03446962)的Ⅰ期临床研究结果也显示了一定疗效。Ⅱ期研究显示,regorafenib在一线索拉非尼治疗失败后有一定的抗肿瘤活性。HCC治疗的最终目的是提高患者生活质量和延长期,而通常的治疗原则是“早期、积极和综合”治疗。根据患者具体情况采用多种治疗手段的综合治疗有希望提高HCC的疗效。HCC机制复杂,并且不同发展阶段细胞内信号传导通亦不同,是多环节、多靶点调控的过程。因此,研究多靶点通的靶向药物是今后HCC靶向治疗的主要发展方向。

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