作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一肺癌，成为无数患者的梦魇，医药研发的焦点，市场上的必争之地。 这个疾病领域有很多精准治疗方式，诞生了无数的传奇药物，如奥希替尼史上最快审批上市的肿瘤药；了新旧治疗方法的交替，靶向时代的兴起、免疫时代的新潮；目睹了科研工作者的心血，一二三代激酶剂，不断推陈出新，克服耐药的问题。 肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。 随着生物学和肿瘤免疫学的发展，NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。从最开始的放疗化疗手术到靶向给药再到今天的免疫时代，临床治疗上多种不同协同作用。根据药物治疗方式的不同，一共分为靶向药物、免疫药物和化疗药物三个板块，进行药物市场和未来治疗趋势分析。 目前，多种基因突变与表达异常等机制也被与NSCLC发病相关，根据驱动基因突变而设计的药物就是目前所说的靶向药物。 注：NSCLC驱动基因剂目前只有EGFR、ALK、ROS1三个有药物上市，其中ROS1小剂克唑替尼是属于ALK、ROS1多靶点剂，属于ALK剂范畴。其他目前都有药物进入临床试验，不过大多集中于临床II期。 根据驱动基因和作用方式的不同，靶向药物一般又包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶剂EGFR-TKIs、间变淋巴瘤激酶(ALK)剂、抗血管生成单抗药物。 EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。 EGFR-TKIs通过内源性配体竞争性结合EGFR，酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通，最终产生肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。 多项大型III期临床试验EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。 EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的突变。 第一代EGFR-TKIs，适用于EGFR具有基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。主要采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行。然而，一代EGFR-TKIs除竞争性突变的EGFR蛋白外，也能正常细胞的EGFR功能，导致皮疹，腹泻和无食欲等副作用。 对于基因测序筛选出具有EGFR突变的患者，EGFR-TKIs不管是中位无进展期(是患者期质量最重要的指标)，还是在客观缓解率、副作用上都优于传统的化疗药物。 这也是精准医疗较好的诠释，把最有用的药物用在最需要的病人上，只有EGFR突变的患者服用了才能产生疗效，要不然效果还不如化疗药物。庞大的肿瘤患者人群也带来了巨大的市场价值。 随着第一代EGFR-TKIs众多药企的介入，和耐药性问题等诸多因素的存在，市场出现疲态，开始下滑。 要知道NSCLC整个领域的增长速度高达16%左右，在这个浪潮下，第一代EGFR-TKIs或许也只能感叹：夕阳无限好，只是近黄昏！ 不过这对于中国的患者却是一个，高达30%的EGFR突变，庞大的患者基数，这些人就像嗷嗷待哺的婴儿一样等待药物来救命了。 ② 肿瘤细胞可以其他代谢通来弥补EGFR突变被，可以通过c-Met、HER2、KRAS等通，占比为20%。 因此根据一代药物导致E790M突变的情况，又开发了二、三代EGFR-TKIs，不过只有第三代EGFR-TKIs能够对E790M突变的患者有响应。 第二代EGFR-TKIs阿法替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的，同时对HER2有部分的作用。由于阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的，因此阿法替尼的作用强度更大，不过也导致它和正常细胞的EGFR作用更强，副作用也更为剧烈。因此阿法替尼在临床使用远没有达到大家的期望，市场表现上也算中规中矩，现在处于一个缓慢爬坡增长阶段。而18年7月份17号刚上市的达克替尼或许可以为其二代EGFR-TKIs证明，在一线EGFR阳性的NSCLC有所作为。 一代EGFR用药产生耐药后，一线的用药是化疗药物，基本上又回到了最开始“无药可救”的地步了。 AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18，19，21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。奥希替尼能够扮演者第一、二代EGFR-TK，靶向EGFR基因突变(包括18，19，21突变)，作用稍弱；又能够靶向T790M突变，扮演三代EGFR-TKI的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱；而最为关键的是，它还对于脑转移有效。50%的NSCLC患者都会发生肿瘤的脑转移，而之前的EGFR剂都不能有效通过血脑屏障，达到杀伤肿瘤的作用。 在T790M耐药的患者中，奥希替尼对照之前的标准疗法-化疗也呈现出碾压式的胜利，创造了肿瘤史上两个记录。 绝佳的疗效，自带的推销，让奥希替尼成为了EGFR-TKI最好的代言者，市场上一高歌猛进，未来可期。不过奥希替尼最大的缺陷就是它的价格，每年高达20万元，而亚洲患者具有众多的患者群体，没有美国强大的医疗体系支撑，如何消化这么大的一个市场也是一个难题。 不过可喜的是，目前中国首个原创的第三代EGFR靶向剂艾维替尼已被CDE纳入第三十一批优先审评程序，艾维替尼的上市将为我国广大患者提供新的治疗选择，缓解患者沉重的医疗负担。 EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。 克唑替尼是首个口服的ALK剂，同时也是c-Met和ROS1剂。用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性和ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，和EGFR剂类似： ②患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变，需要更新的靶向药物。 第二代ALK剂活性更好，同时在正体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多，所以二代ALK剂在临床使用中更加广泛。 其中罗氏公司的艾乐替尼成为了其中的佼佼者，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2017年ASCO会议上，艾乐替尼与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》正式确立艾乐替尼为ALK阳性的NSCLC患者一线治疗的地位。 市场表现上来看，罗氏公司的艾乐替尼凭借疗效上的优势，手掌纹路图解呈现出飞速增长的趋势，有望在18年超越辉瑞，成为ALK+ NSCLC的王者。 辉瑞公司推出的第三代ALK剂，主要靶向ALK和ROS1，可克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。目前已经进入了Ⅲ期临床试验，有望接替克唑替尼的辉煌。 血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，VEGF是血管生成的主要调节，VEGF表达增加往往提示预后不佳。VEGF受体拮抗剂凭借其临床中良好的疗效，已经斩获了多个肿瘤适应症。 目前已经上市了两个单抗：罗氏的贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、诺华公司的雷莫芦单抗、(VEGFR2单抗)。 贝伐珠单抗通过结合人血管内皮生长因子(VEGF)以阻断其与内皮细胞上的受体结合从而发挥作用，是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。除了非小细胞肺癌这个适应症外，还包括了转移性结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。 不过贝伐珠单抗也开始面临专利的危机，欧洲专利2018年到期，美国到2019年，已到了多家公司的觊觎，出现了下滑的迹象。 雷莫芦单抗和贝伐珠单抗作用方式类似，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR2)，可通过配体刺激的VEGFR2活化，血管内皮细胞的增殖和迁移。该药用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。 礼来研发的Necitumumab(EGFR单抗)带有黑框，存在严重的风险，除了低镁血症外，还包括心脏骤停和猝死。加上市场已经存在三代小EGFR-TKIs，竞争异常激烈，Necitumumab市场表现惨淡。 罗氏（Roche）集团旗下基因泰克（Genentech）公司今日公布了其免疫疗法Tecentriq与化疗联用的3期试验IMpower133的良好结果。试验... 今日（9月26日），业内传来一条重磅新闻。阿斯利康与MedImmune宣布，其免疫疗法Imfinzi（durvalumab）在一项针对肺癌的3期临床试... 文丨中华小吃 一直以来，南药（中国药科）、北药（沈阳药科），可以说是我国药学领域最具权威的两所高校。其不论是建校历史，或... 关于《中国药典》2015年版一部拟修订品种腰痹通胶囊的公示 为了广泛征求社会意见，增强药品生产企业对质量标准拟增修订内... 关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知 国卫办医函〔2018〕822号 各省、自治区、直辖市及新疆生产建设... 文丨 云天 POEMS综合征是一种与浆细胞病相关的多系统罕见病变，由于临床上周以围神经病变（polyneuropathy，P）、脏器肿大（orga... 日前，Amarin公司开发了一种名为Vascepa的药物被批准用于治疗甘油三酯水平高于500毫克/分升的患者，该药物来自鱼油的纯化成分，... 抗逆病毒疗法（ART）性地改变了对艾滋病（AIDS）病原体HIV的治疗，但一度致命的艾滋病仍不能被治愈。HIV不能被彻底清除... 日前，Amarin公司开发了一种名为Vascepa的药物被批准用于治疗甘油三酯水平高于500毫克/分升的患者，该药物来自鱼油的纯化成分，... 衰老是一个自然而然的过程，但是伴随着衰老进程，很多疾病（包括痴呆、癌症）的发生概率会显著增加。所以，科学家们一直试图减缓... 李先生的父亲患高血压，并且肾功能不全，医生其使用一款名为安博维厄贝沙... 选用甘肃牦牛肉，低温烹制36小时，再经过烤制，口感鲜嫩；用法式的奶油煎制甘肃... 29日上午，药王孙思邈医药文化旅游节暨第十二届禹州中医药交易会在河南省禹州市... 河南迎来了心血管病 国家队，阜外华中心血管病医院2017年年底落地河南，在总院... 27日,推进分级诊疗政策，提升县域医疗服务水平和质量项目(代称磐石行动)第二...
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