铂类联合其它化疗靶位基因突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线标准治疗，然而在过去三十年间疗效不佳，并具有中至重度毒性，包括血液学和非血液学毒性，如疲劳，恶心，和脱发。仅有30%以内的患者对化疗有反应，且反应持久性较差，接近一半的患者在1年内死亡。新诊断的晚期NSCLC患者需要长期获益的治疗策略。 免疫检查点[如细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受体1(PD-1)]的抗体可改善不同类型癌症患者的预后。在NSCLC中，与多西他赛相比，nivolumab（一种抗PD-1的全人源化IgG4抗体）明显改善先前治疗过的晚期NSCLC患者的总期，且持续反应，即使停药后也持续数月或数年。 PD-1和CTLA-4通过不同的互补机制调节效应T细胞活化、增殖和功能，nivolumab加ipilimumab（抗CTLA-4的全人源化IgG1抗体）的组合可作为改善抗肿瘤免疫力的合理选择。相比nivolumab或ipilimumab单药治疗，nivolumab联合ipilimumab治疗转移性黑色素瘤，抗肿瘤活性强，并且在最少2年的随访时间内未达到中位总期。nivolumab联合ipilimumab治疗黑色素瘤已在美国和欧洲获批。 Checkmate 012研究是一项、Ⅰ期、多队列临床研究。研究纳入IIIb/IV期、先前未化疗过的NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECIST v1.1)；既往使用新辅助化疗和辅助化疗治疗局部晚期疾病是被允许的；之前接受过酪氨酸激酶剂靶向治疗也是被允许的。 安全性：3-4级治疗相关不良事件(AEs)的发生率为51%；因治疗相关AEs停止治疗的患者比例为37%。 安全性：3-4级治疗相关AEs的发生率分别为29%和35%；因3-4级治疗相关AEs停止治疗的患者比例分别为10%和8%；无治疗相关死亡。 D组3-4级治疗相关AEs的发生率为37%，E组为33%，且无治疗相关死亡。最常见的3-4级治疗相关AEs为脂肪酶升高、肺炎、肾上腺功能不全和结肠炎。
最常见的3-4级治疗相关选择性AEs为皮肤、胃肠道及内分泌反应。两组患者均最常因肺炎停止治疗。
D组和E组的ORR分别为47%和38%，均未达到中位反应时间，分别有72%和80%的患者仍能产生持续的疗效，24周PFS率分别为68%和47%。
两组PD-L1表达≥1%的患者的ORR均为57%，24周PFS率分别为80%和65%，中位PFS分别为8.1个月和10.6个月。与nivolumab单药相比，联合治疗获益更高，且高PD-L1表达的患者更能从联合治疗中获益。
nivolumab联合ipilimumab一线治疗晚期NSCLC具有良好的临床获益，包括PD-L1+肿瘤患者的高反应率以及深度和持续反应的可能性，且安全性较好、耐受性佳。checkmate012研究是第一个免疫治疗组合改善NSCLC一线治疗获益的。目前还有几项Ⅲ期临床研究正在进行中，以评估双重检查点剂或免疫治疗联合化疗的疗效及安全性，这些研究旨在改善晚期NSCLC患者的一线治疗策略。
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