2019年ESMO-ESGO卵巢癌专家共识形成背景与框架要略

　　东哥格格欧洲肿瘤医学会（ESMO）和欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）的核心任务之一是制定区域性指南，提高该区域癌症患者的管理质量。2019年度ESMO-ESGO卵巢癌共识会议始于2018年4月12日至14日在意大利米兰，由ESMO-ESGO筛选的40位本区域顶尖卵巢癌专家组成多学科小组，就卵巢癌的5个临床相关问题提出讨论，内容涉病理学与生物学、早期及晚期卵巢癌、卵巢交界性肿瘤和复发性卵巢癌。专家组对系统检索后确定的相关文献会前审查，会议期间针对每个具体问题提出，通过无记名投票表决以达成共识。经过1年余的酝酿与磋商，该共识全文公开发表于2019年Ann Oncol，现将专家共识的行成背景与共识达成要略简介如下，一并让同道了解该共识的来龙去脉，并依此深度了解共识的真实度。共识团提议Colombo和Querleu担任共同，共识委员会由40位来自ESMO和ESGO卵巢癌诊断、治疗的权威专家组成，分为4个讨论小组，每个小组设小组和副。主题和责任分担：（1）卵巢癌的病理学和生物学（：McCluggage，副：Mcneish）。（2）早期卵巢癌和卵巢交界性肿瘤（：Morice，副：Ray-Coquard）。（3）晚期卵巢癌（：Pignata，副：Vergote）。（4）复发性卵巢癌（：Du Bois，副：ledermann）。Planchamp审核方和文稿撰写，每个讨论小组配备1名专职记录秘书（Baert，Belaroussi，Dashora，Olbrecht），秘书不参与共识投票。

　　共识会议之前，工作组Colombo与Querleu责成4个小组的预先进行文献审查，就所在小组涉及领域确定5个临床相关问题，共计提出20个问题。问题源于2007年1月至2017年12月期间Medline数据库收录的英文文献，优先考虑高质量的系统回顾、荟萃分析和RCT，如若水平较低的文献被纳入，需集体进行评估表决，各组依据入选文献提出有关问题的初步。

　　会议期间，4个小组分别召行会议达成共识，然后提交给共识专家委员会，进行二次讨论和修改。共识专家委员会系统熟悉并理解“美国传染病学会公共卫生服务分级制度”修订版所确定的水平（LOE）和推荐等级（GOR），在此基础上予以评定和投票表决。需要说明的是，投票表决弃权的条件只有两项：（1）专家认为自身对该问题专业知识不足。（2）存在利益冲突。

　　现将该专家共识主要做一汇总。在总结中将NCCN指南与ESMO-ESGO专家共识的不同之处予以交代。

　　1.1 “子宫外”高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）起源部位确定标准 共识观点：绝大多数“子宫外”HGSC起源于浆液性输卵管上皮内癌（serous tubal intraepithelial carcinoma，STIC），输卵管外观正常的HGSC病例以及降风险的预防性输卵管切除术均应进行分段式全输卵管及伞端剖切检查（sectioning and extensively examining the fimbriated end，SEE-FIM）输卵管剖切。如果双侧输卵管均外观正常，经SEE-FIM输卵管剖切后组织学没有发现输卵管黏膜病变，HGSC可认定为卵巢起源。不支持子宫内膜和输卵管-卵巢HGSC双原发病例的存在（同步的肿瘤可能性极小）。鉴别子宫内膜原发与输卵管-卵巢原发性HGSC需要评估一系列病理特征，其中WT1染色阴性倾向于子宫内膜原发，但并非绝对可以肯定。定位“子宫外”HGSC采用统一标准是癌症登记和流行病学研究的重要依据，使用国际癌症合作报告（ICCR）和美国病理学家学院（CAP）指南。正确、统一的定位对于早期HGSC的准确分期尤为重要，STIC是判断分期的重要位点，如卵巢内STIC和HGSC应归类为输卵管HGSC ⅡA期。真正原发腹膜HGSC和子宫外多灶起源的HGSC非常罕见，因此，目前HGSC ⅠB期应被视为ⅡA期。

　　1.2 卵巢癌相关生物标志物及靶向治疗 共识观点：妇科癌症国际组织（GCIG）推荐血清CA125作为临床常规诊疗中评估治疗反应和进展的标准，但应与影像学和临床评估相结合。在非HGSC肿瘤中，CA125作为评估治疗反应和进展标志物的作用尚不明确。在靶向治疗中CA125用于评估治疗反应和进展的作用尚有待，支持应用影像学结合临床评估。附睾蛋白4（HE4）不应常规用于评估治疗反应和进展。循环游离DNA定量尚未被确定为评估治疗反应和复发的工具。新辅助化疗（NACT）后病理学CRS评分可为HGSC预后提供客观的、可重复性的预测指标。

　　贝伐单抗等多种靶向治疗药物已应用于卵巢癌的治疗并显示出一定效果。如何进行筛选适合进行靶向治疗的患者已成为一重要议题。目前，尚无预测贝伐单抗获益的确切标志物。在BRCA1/2突变患者中PARP剂活性最高。所有的非黏液性卵巢癌患者检测BRCA1/2突变。推荐检测其他HR基因突变，特别是RAD51C/D，BRIP1和PALB2。当前的HR功能分析不是PARP剂使用的筛选工具。中等强度雌激素受体（ER）染色可能是激素治疗反应的预测因子。目前，缺乏前瞻性验证用于预测卵巢癌免疫检查点剂反应的生物标志物。

　　对于原发性或获得性化疗耐药，目前尚无有效的原发性铂难治或耐药的预测标志物。HR修复缺陷与铂类化疗后无进展期（PFS）改善有关。无铂间期可以反映下一步化疗反应的概率。

　　1.3 卵巢肿瘤浸润的形态学标准 共识观点：性间质浸润不再是诊断肿瘤的必要条件（肿瘤可能表现为膨胀性间质浸润）。根据2014年WHO分类，浆液界性卵巢肿瘤（serous borderline ovarian tumour，sBOT）相关的卵巢外浸润性种植与卵巢外低级别浆液性癌（LGSC）是同义词，专家组不支持该术语，因为可能临床治疗。交界性肿瘤可以见到微浸润（5 mm），为了便于管理，仍归类为交界性肿瘤。

　　“种植”一词应限于sBOT相关的卵巢外病变，不适用于黏液界性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumour，mBOT），mBOT的卵巢外病变或者是卵巢内未诊断或未被检测到的癌灶转移，或者是其他部位来源的黏液性癌转移。mBOT相关的卵巢外病变应被认为是来源于卵巢或其他器官。卵巢交界性子宫内膜样肿瘤与卵巢的子宫内膜样腺癌相鉴别的标准与区宫内膜不典型增生和高分化子宫内膜样腺癌类似。

　　2.1 早期卵巢癌的手术治疗 共识观点：共识推荐早期卵巢癌治疗和分期标准术式是经腹手术。无论采用何种手术径，均应重视“无瘤原则”，保持肿瘤的完整性，避免肿瘤破裂、癌细胞溢出。再分期手术可考虑微创手术。共识，即使再分期手术不改变术后辅助化疗的适应证也进行。偶然发现、明显孤立的STIC，再分期手术也应是手术治疗必不可少的一部分。 明确的早期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）的标准分期范围包括盆腔和腹主动脉区域的系统性淋巴结切除，范围应达左肾血管水平。淋巴结状态评估不改变患者预后，再分期手术时可以不进行淋巴结切除。保留生育功能已成为治疗中争议热点。所有ⅠA期和ⅠC1期低级别浆液性卵巢癌保留生育功能治疗是安全的。但全面分期后考虑为FIGO Ⅰ期以上的性EOC则不保留卵巢。

　　2.2 Ⅰ期卵巢癌的辅助化疗 共识观点：除了全面分期的下述患者外，均应辅助化疗：ⅠA期低级别浆液性癌；ⅠA期子宫内膜样癌（G1～G2）；ⅠA期黏液性癌（G1～G2）。不对偶然发现的孤立性STIC病变进行辅助化疗。以下患者辅助化疗的益处尚不确定，应个体化决策：ⅠA、ⅠB、ⅠC1期透明细胞癌；ⅠB、ⅠC1期子宫内膜样癌（G1～G2）；ⅠB、ⅠC期低级别浆液性癌；ⅠC期黏液性癌（G1～G2）；ⅠA期浸润性生长的黏液性癌。需要辅助化疗的早期患者，可接受的治疗方案包括单药卡铂或卡铂/紫杉醇方案。对于接受单药卡铂辅助化疗的患者，进行6个周期化疗。 对于接受卡铂和紫杉醇的患者，至少进行3个周期化疗，但高级别浆液性癌或分期ⅠC以上（任何组织学类型），6个周期。

　　2.3 交界性卵巢肿瘤的手术治疗 共识观点：保留至少部分卵巢和子宫是年轻BOT患者的标准治疗方式。对于mBOT，单侧附件切除，以降低单纯囊肿剥除术后复发的风险。sBOT患者可考虑行囊肿剥除术以更好地保留生育功能。2.4 伴卵巢外种植的浆液界性卵巢肿瘤治疗 共识观点：对于sBOT伴卵巢外种植者，进行全面分期手术。 再分期手术的价值尚不清楚，如果病理学提示为微乳头型sBOT或初次手术未进行全面盆腹腔探查者，应考虑再分期手术。sBOT手术不常规进行阑尾切除术，但所有腹膜种植病灶均应切除。在Ⅱ/Ⅲ期sBOT中，系统性淋巴结清扫没有被有益。部分Ⅱ期或Ⅲ期sBOT患者仔细评估后可考虑保留生育功能的手术（FSS）。即使是伴卵巢外浸润/非浸润性种植的sBOT，初治手术后也不推荐辅助治疗。

　　3.1 初次肿瘤细胞减灭术或新辅助化疗的选择 共识观点：初次肿瘤细胞减灭手术或新辅助化疗的选择必须在有多学科团队和专门卵巢癌中心的机构实施。初次肿瘤细胞减灭术达到R0是晚期卵巢癌患者最重要的预后因素，也是手术的主要目标。结合疾病扩散程度和患者体能状况，如有可能完全性肿瘤切除达到R0，应首选初始肿瘤细胞减灭术。CT、正电子发射计算机断层显像（PET-CT）、弥散加权成像MRI、超声或诊断性腹腔镜检查可用于评估病变的程度。存在以下转移或其他情况，患者则不宜直接接受初次肿瘤细胞减灭术：小肠系膜根部弥漫性深层浸润；弥漫性癌累及小肠大部，切除后可导致短肠综合征；胃十二指肠或胰头、胰腺中部的弥漫性浸润和深层浸润；主动脉、肝动脉、胃左动脉受累；肝脏中央或多灶肝实质内转移；多发肺实质内转移；不可切除的淋巴结；脑转移。

　　3.2 贝伐单抗在一线治疗中的作用 共识观点：贝伐单抗（15 mg/kg或7.5 mg/kg，每3周1次，最多15个月）可改善Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的PFS，因此应用卡铂和紫杉醇联合化疗，可以考虑联合使用贝伐单抗。尚缺乏Ⅰ级证明贝伐单抗在新辅助化疗中的作用，贝伐单抗可较安全地应用于间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）前的新辅助化疗和IDS后的辅助化疗，但手术和用药之间至少要隔4～6周。

　　3.3.1 紫杉醇密集周疗 共识观点：紫杉醇密集周疗给药，并不能改善患者的PFS或总率（OS）。与标准每3周给药1次方案相比，卡铂（AUC2）和紫杉醇（60mg/m2）周疗方案，生活质量评分（QoL）更好，毒副反应更低，因此，可以考虑周疗方案。周疗联合贝伐单抗不改善PFS。每3周1次卡铂/紫杉醇仍是治疗卵巢癌的一线 腹腔化疗和腹腔热灌注化疗 共识观点：腹腔化疗（intraperitoneal chemotherapy，腹腔注射）及腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）一线 非高级别浆液性EOC的治疗标准

　　3.4.1 FIGO Ⅲ期和Ⅳ期的非高级别浆液性卵巢癌 共识观点：卵巢低级别浆液性癌、黏液性和透明细胞癌的化疗度较低，初次肿瘤细胞减灭术达到无残留病变至关重要。低级别浆液性卵巢癌手术达不到完全肿瘤细胞减灭术时，残留病变小于1cm仍可提高患者率。卡铂联合紫杉醇是标准化疗方案，可考虑联合贝伐单抗。低级别浆液性卵巢癌化疗后可考虑抗雌激素维持治疗。

　　3.4.2 复发性非高级别浆液性卵巢癌 共识观点：二次肿瘤细胞减灭术，以达到无可见残留病灶为目标。卵巢低级别浆液性癌、低级别子宫内膜样癌、黏液性和透明细胞癌，化疗是一种选择，但获益尚不确定。卵巢低级别浆液性癌和低级别子宫内膜样癌可以考虑抗雌激素治疗。

　　4.1 复发性卵巢癌的治疗方式 共识观点：首次复发卵巢癌患者［无铂治疗间期＞6个月，妇科肿瘤小组（AGO）评分良好体力状况（PS），初次手术完全切除，腹水量低于500mL，影像学检查不存在无法切除的病变，无手术禁忌证］进行再次肿瘤细胞减灭术辅以系统性治疗可改善PFS；适合进行再次细胞减灭术的患者均有知情选择权。但应在专业医疗中心实施再次肿瘤细胞减灭术。此外，尚无前瞻性研究肿瘤细胞减灭术附加HIPEC对复发性卵巢癌患者有益。在复发性卵巢癌治疗中，贝伐单抗联合以铂类为基础的二线化疗（吉西他滨或紫杉醇），继之以贝伐单抗维持治疗已证明对肿瘤反应率和PFS有益，可以推荐。贝伐单抗联合二线或三线非铂类化疗［（每周紫杉醇、多柔比星（PLD）、拓扑替康］已证明对肿瘤反应率和PFS有益，能够改善生活质量，可以推荐使用。

　　近年来PARP剂（奥拉帕利、尼拉帕尼和卢卡帕利）作为以铂为基础二线或以上化疗后的维持治疗，已证明可改善PFS，推荐使用。BRCA突变患者的获益最大，但不仅限于此。PARP剂推荐作为BRCA突变患者的单药治疗［在欧洲，只有卢卡帕利被欧洲药品管理局（EMA）批准作为“铂”肿瘤患者的单药治疗］。

　　4.2 铂耐药的定义及后续治疗 共识观点：复发性卵巢癌铂耐药是一种以治疗为导向的定义。经过验证的铂耐药：铂治疗期间病情进展；假设/预期的铂耐药：早期症状复发，对铂的反应率低； 这些患者应使用序贯非铂治疗，如有必要可加用贝伐单抗。

　　复发性卵巢癌铂度是一种以治疗为导向的定义。经过验证的铂度：对铂有反应；这些患者可以接受PARP剂维持治疗；假设/预期的铂度：既往对铂有反应，无早期症状复发；这些患者应接受铂类药物为主的治疗，如有必要，可加用贝伐单抗或继之以维持PARP剂治疗。该组患者包括未接受过铂类治疗的患者或手术后接受过辅助铂治疗的患者，无任何可评估的残留疾病，以评估化疗反应。患者既往接受铂类治疗期间无进展，可以考虑采用非铂方案（单一或联合）治疗后，再选择含铂方案。早期姑息治疗应纳入复发性卵巢癌患者治疗管理中。将HRQoL（health related QoL measures）应用于铂反应率较低的患者护理中，明确后续疗效，这些信息应征得患者知情。

　　4.3.1 何时停止化疗 共识观点：推荐6个周期铂类化疗。尚未更长或更短的周期有益，应同时考虑化疗药物的蓄积毒性。非铂化疗，只要有临床益处且患者可耐受，应继续治疗。

　　4.3.3 停用PARP剂维持治疗的时间 共识观点：治疗时间不清楚。尽管奥拉帕利和尼拉帕利的至首次后续治疗或死亡时间（TFST）增加，至目前为止，进展后继续治疗的益处尚未得到最终。患者报告结局（PROs）和HRQoL应该纳入对所有复发性卵巢癌患者的治疗效果评估和决策制定。应将生活质量和症状的随访纳入常规医疗活动。4.3.4 心理支持 卵巢癌是一种危及生命的疾病，治疗意味着可能产生严重的毒副反应，导致行为以及生活短期和长期的严重副反应和功能，甚至身心痛苦。因此，患者的生活质量和功能状态可能会大大降低。在应对和适应癌症生活方面，患者及家庭面临多重挑战。

　　与该专家共识相比，NCCN指南中就卵巢癌的维持治疗进行了更详细的阐述。同年度NCCN指南指出，帕唑帕尼不再推荐用于初治后的维持治疗。对于既往未接受过贝伐单抗治疗者，初治后达到完全缓解或部分缓解，确定存在BRCA1/2突变者推荐使用奥拉帕利维持治疗。既往接受贝伐单抗治疗者，初治后达到完全缓解或部分缓解，BRCA1/2 突变者亦推荐使用奥拉帕利或贝伐单抗维持治疗。既往接受贝伐单抗治疗者，初治后疾病稳定，推荐贝伐单抗继续维持治疗。对于卵巢癌的化疗，与该专家共识相比，NCCN指南给出更加具体的方案推荐。2019年NCCN指南在其前期基础上新推荐铂复发患者可首选卡铂+脂质体多柔比星+贝伐单抗联合化疗方案进行治疗。透明细胞癌可选择伊立替康+顺铂方案和低级别浆液性癌可以选择氟维司群（fulvestrant）内分泌治疗。对于铂耐药复发患者首选方案，新增环磷酰胺（口服）+贝伐单抗联合化疗方案、索拉菲尼+拓扑替康联合化疗方案，紫杉醇+帕唑帕尼化疗方案则不再推荐。低级别浆液性癌可以选择氟维司群进行内分泌治疗。对于交界性肿瘤，2019年NCCN指南指出全面手术分期术后病理提示有浸润性种植者应按低级别浆液性癌处理。

　　来源：袁航，张远丽，张丽丽，李爱华等，2019年ESMO-ESGO卵巢癌专家共识形成背景与框架要略[J],中国实用妇科与产科，2019，8：885-889。都芳漆http://info.pf.hc360.com/2016/12/141001566868.shtml，