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12位妇科肿瘤专家来了分析手术解读指南…… 红房子论坛

作者:文 来源:未知 日期:2019-11-3 4:15:59 人气: 标签:卵巢癌分型
导读:今天,2019红房子论坛暨第五届复旦大学附属妇产科医院国际妇产科高峰论坛闭幕。为期三天的红房子论坛让我们有机会和“妇产大咖们”零距离接触,在学习中成长,在…

  今天,2019红房子论坛暨第五届复旦大学附属妇产科医院国际妇产科高峰论坛闭幕。为期三天的红房子论坛让我们有机会和“妇产大咖们”零距离接触,在学习中成长,在思考中进步,在分享中找到乐趣。

  上午,来自大学的颜婉嫦教授作为妇科肿瘤论坛的首位嘉宾,给大家带来了关于“2018年FIGO宫颈肿瘤新分期和指南更新解读”的。

  会上,颜婉嫦教授反复强调了影像学评估在宫颈癌诊治中的重要作用。她指出最新的IA1、IA2期中不再保留水平浸润7mm的标准,并在IB期中增加了病灶2cm的界限值。她根据宫颈癌不同期别进行了仔细地剖析和解读,同时还提及新辅助化疗在宫颈癌中的治疗意义。关于前哨淋巴结的运用,她指出如果病灶小于2cm可以考虑SLN。

  另外,目前对局灶晚期宫颈癌的治疗依然存在一定的争议,缺乏有效的临床研究数据。她还提出最新指南中存在的一些不足,比如在影像学评估中,没有发布鉴别病灶与炎症的相关标准。

  除此之外,对于放疗在宫颈癌中的使用,她认为同样需要更多的临床研究数据来支持。对于放疗后是否手术也需要进一步研究。对于晚期宫颈癌的评估,可以进一步行膀胱镜、直肠镜来确认,如果确认没有转移,可以考虑放疗或者手术治疗,如果已经远处转移,可以考虑化疗给药DDP和拓扑替康。最后,颜婉嫦教授针对会场提问进行了详细地解答。

  作为妇科肿瘤论坛的第二位嘉宾,复旦大学附属妇产科医院研究所所长赵世民教授,与大家分享了“代谢信号失调与妇科肿瘤发生机制的基础研究”。

  他指出:肿瘤发生机制的既往研究均从基因有无突变的角度进行观察,近期的研究则从表观异常研究出发, “代谢与肿瘤之间的关系”随之成为肿瘤发生机制研究的前沿和热点。有研究表明乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌的高危因素中均有与代谢相关的因素,如水果蔬菜摄入降低、超重、缺乏锻炼等;发达国家子宫内膜癌跃升为妇科恶性肿瘤发病率的首位,也提示了子宫内膜癌发病与营养代谢相关。

  那么代谢是通过何种机制致病的呢?赵教授讲道:人体的代谢网络包括代谢酶和代谢物,代谢酶IDH1突变通过调控HIF导致胶质瘤及白血病发生。富营养通过乙酰化促进细胞生长、凋亡从而促进肿瘤发生。琥珀酰化改变线粒体功能。代谢物同型半胱氨酸(HCY)过高或过低导致基因修复蛋白被,从而导致肿瘤发生。因此细胞内存在两个调控网络:信号传导和代谢网络。饮食结构导致代谢物改变,通过信号调控及本所即为信号调节物质两种方式,从而致病。

  林教授说道:随着腹腔镜手术器械的长足发展及医生手术技巧的不断提高,在过去的十几年中,对于宫颈癌的手术治疗,全球的妇科医生几乎是一致的推崇腹腔镜下的手术治疗。然而2018年分别发表在SGO会议及《柳叶刀》的两篇关于宫颈癌腹腔镜手术途径增加肿瘤复发率的论文,在妇科肿瘤学界掀起热议与思考。

  林教授详细地阐述比较了开腹与腹腔镜途径行宫颈癌根治术的利与弊,如开腹手术时间短、费用低、术者裸眼、可通过手触摸组织质地及有无肿大淋巴结等,止血时间快,避免了过度分离组织结构等,而其劣势则为腹部切口大。

  会中,林教授借助一例开腹手术视频,分解讲述了开腹宫颈癌C型根治术手术重要步骤的相关解剖结构、手术技巧及个人体会,视频清晰、解剖结构标注明确,88朗朗上口,接受度很高。林教授同时结合临床试验,介绍了他对于子宫动脉切断部位及膀胱神经保留的理解。目前逸仙妇瘤科对于IA2之前的宫颈癌仍选择腹腔镜,而对于可见的IB1及以上的期别则采取开腹手术。

  最后,林教授希望通过开腹和腹腔镜治疗宫颈癌的临床试验比较,让大家更加清楚的认识到腹腔镜手术依然具有减少手术并发症及微创伤等方面的优势,应该继续为妇科肿瘤患者的疾病治疗作出其应有的贡献。

  会上,崔恒教授总结了目前卵巢癌的诊治现状,他指出:卵巢癌的早期诊断依然是诊疗的难点,70%卵巢癌确诊时已为晚期,而治疗后完全缓解的患者中仍有70%的复发率;目前,以靶向治疗为基础的多药联合治疗、淋巴结切除术和复发性卵巢癌的二次手术是卵巢癌治疗的三个焦点。崔恒教授认为未来在手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、铂类为基础的化疗以及维持治疗等方面将取得重大进展。

  崔恒教授提出应该根据患者的特点定制个体化治疗方案,目前一线化疗之后的PARP剂维持治疗是很大的进展。在对复发卵巢癌患者的治疗中,他介绍了目前复发卵巢癌的四大分类:铂耐药型、铂型复发、影像学或临床复发、生化复发。对不同复发类型的卵巢癌患者处理方案有所不同且存在争议。他强调复发或原发卵巢癌的手术均应该追求达到R0,否则患者预后会大打折扣。

  对于卵巢癌患者出现肠梗阻,崔恒教授明确这不是直接的手术指征,因其常常提示肿瘤的广泛弥漫复发,手术无意义,且容易发生肠道损伤,诱发感染性休克,危及患者生命。崔恒教授反复强调对于该类患者一定要慎重评估手术指征、选择手术方案。会上崔恒教授还分享了北大人民医院卵巢癌手术治疗结局。与此同时,他对DESKTOPI/II/III临床研究结果进一步回顾分析,认为经过严格初筛后复发卵巢癌患者进行二次肿瘤减灭术是可行的,患者是可以获益的。最后,崔恒教授希望通过大家的共同努力进一步提升卵巢癌的诊治水平,改善卵巢癌患者的结局。

  孔教授指出卵巢癌二元分型理论是2004年基于卵巢肿瘤的来源、生物学行为及预后和初步的特征之间的差别提出的,而近期的研究要点则是在二元论基础上进一步进行卵巢的分型,以期用于卵巢癌的个体化治疗。

  会上,孔教授回顾性分析了TCGA数据(2011nature),并根据肿瘤组织芯片的mRNA表达将卵巢癌分为四型:免疫型、分化型、增值型和间质型;其中,在线测字打分免疫型和分化型预后最好,间质型预后最差,其结果与梅奥研究数据一致,但目前临床上还没有统一的、被广泛认可的分型。靶向药物贝伐单抗临床试验结果提示增殖型和间质型获益较大,这一试验提示我们可以通过分析卵巢癌组织的不同表型,来选择治疗药物。

  在预后最差的间质型中多数病理类型为高级别腺癌,这些患者中存在同源重组修复缺陷者(HRD,主要为BRCA突变),则表现为铂类型,预后较好。靶向药物与免疫治疗同样存在耐药问题,在HRD中RAD51蛋白的表达一旦修复,则肿瘤组织HRD即被修复,此时PARP剂则会作用,导致耐药。在治疗过程中借助三维组织培养(类器官)手段,检测肿瘤组织中的HRD相关蛋白表达,可预测、评估肿瘤是否存在耐药性,从而指导合理用药改善预后。最后孔教授表达了基于分型基础上的个体化精准治疗为卵巢癌治疗带来性变化的愿望。

  尧教授首先介绍了原发性和转移性卵巢癌的鉴别诊断,特别是转移性的卵巢癌(源于乳腺癌、胃肠道,尤其是结肠的转移性卵巢癌)的临床表现和诊断方法。详细地罗列出了多个肿瘤标志物的特点,提出了原发性卵巢癌及转移性卵巢癌的治疗策略。

  随后,尧教授指出卵巢癌的诊断和治疗,需要多学科(包括普外科、泌尿外科、血管外科等等)的合作,同时,希望妇科肿瘤医生,能够多多提升多学科的手术能力。

  最后,尧教授通过手术视频分别介绍了膈肌转移、盆腔转移、脾脏转移的病例,分享了包括控制性尿流改道术在内的多种手术技巧。他强调卵巢癌的多学科治疗要基于手术基础、化疗和靶向治疗,它是一个综合性的治疗方法,需要全面考虑。

  会上,汪希鹏教授指出卵巢癌的维持治疗与巩固治疗存在不同,不能混为一谈。卵巢癌的复发率高,初始化疗性高,但是容易发生耐药,因此每次复发后中位PFS逐步缩短。维持治疗的药物选择,可以有PARP剂、化疗药物、肿瘤疫苗、VEGFR和PDL1等,目前有意义的是抗血管生成剂、PARP剂和PDL1。

  汪希鹏教授还指出中国人的基因型与欧洲不一样,应该完善对BRCA基因的检测,涵盖不同民族和地区,同时完善相关的家系基因检测。最后汪教授还对未来可能的治疗方案进行了展望,他认为不同靶向药物之间的联合可能是新的选择,应该重视对患者的终生随访、教育和监测!

  从流行病学的角度来看,子宫内膜癌发病率逐年升高,WHO报告显示年轻女性子宫内膜癌占3%,这些处于育龄期的患者有保留生育力的广泛需求,2014年NCCN指南首先加入子宫内膜癌保留生育功能的治疗,随后的2015年ACOG的子宫内膜癌临床指南也相继提出了保留生育功能的治疗。

  指南指出子宫内膜癌保留生育功能需明确指征,并充分与患者及家属沟通,沟通需贯穿治疗全过程。魏丽惠教授强调说在子宫内膜癌治疗前需进行充分地评估,肿瘤医师负责评估组织类型、分级、病变范围等,生殖医师负责评估有无原发性不孕,肿瘤遗传医师负责评估有无遗传基因变异,不能忽视了MRI对于评估的重要性。

  治疗过程中多选择大剂量孕激素,其他可选方案有GnRH-a类药物、LNG-IUD、来曲唑等,配合二甲双胍、宫腔镜下病灶切除等手段,期间还需关注药物副反应,如体重增加、不规则流血、乳房胀痛、食欲下降、恶心、皮疹、血栓栓塞性疾病和肝功能损伤等,并配合减重、降脂等综合治疗,在此基础上还需病理随访。治疗结束后生殖内分泌医师还要评估卵巢功能及受孕时间,疾病逆转后生育率大约30-40%。

  随后,魏教授了子宫内膜癌卵巢的保留问题。魏教授在会上指出韩国(KGOG)、(TGOG)等临床试验显示早期内膜癌患者保留卵巢后并不增加肿瘤相关死亡率,复发率与肌层浸润、宫颈浸润和术后未接受辅助治疗相关,复发患者未发现卵巢转移肿瘤。目前为大多数医师对于早期子宫内膜癌保留卵巢持慎重态度,NCCN至今仍子宫内膜癌标准术式为全子宫及双附件切除,ACOG提出对早期子宫内膜癌,可以保留卵巢。

  中国协和医科大学协和医院肿瘤妇科中心主任向阳教授,在妇科肿瘤论坛上从概念、分类、流行病学、遗传和病理、免疫组化、临床诊断等方面阐述了2018年细胞肿瘤指南的更新点,为我们带来一场GTN的视听享受。

  向阳教授指出,对于葡萄糖清宫术后6个月或以上hCG仍然异常水平的患者,已不足以诊断GTN,其hCG低水平还需进一步鉴别。除妊娠史、hCG水平、影像学转移之外,免疫组化对于细胞疾病的诊断有着重要意义,组织学诊断仍然是金标准,故对于型GTN,排除非超声影像造成的干扰,必要时充分利用内镜技术、取得组织学病理将是治疗前确诊的关键。

  同时,教授还指出,对于正常妊娠合并葡萄胎的人群应更加注重严密随访,产后GTN的发生,对于5-6分低危以及病理诊断绒癌的低危患者应斟酌使用多药联合化疗方案;对于极高危患者初始治疗可考虑低剂量较弱方案,防止化疗后并发症危及生命;而对于合并肝脏、脑转移的患者应根据情况调整方案及用药剂量,以求达到转移灶的控制,为患者提供更加个体化的治疗。

  对于部分满足手术条件的患者,手术可获益,但手术时机需要全局平衡;对于绒癌,PSTT、ETT耐药患者,免疫治疗不失为一种选择,治疗前需要检测免疫表达点。从向阳教授阐述的3例典型病例可见端倪,难治GTN使用免疫治疗可以获得满意效果,预后良好。

  最后,向阳教授强调,GTN是可以治愈的,并呼吁国内更多医疗机构共同建立GTD中心,为患者带去更多福祉。

  吕卫国教授首先介绍了葡萄胎后GTN的诊断标准,他指出:根据FIGO 2015年提出的标准,将以往将流产、足月产、异位妊娠后4周以上HCG水平异常作为非葡萄胎妊娠后细胞肿瘤的诊断,这种以HCG水平为单一诊断依据存在明显的不足,最终的确诊还需结合临床表现来综合考虑。当流产、足月产或异位妊娠后出现流血或腹腔、肺、脑等脏器出血时,应考虑存在妊娠细胞疾病的可能,及时进行HCG检测。

  吕卫国教授还介绍到,第11届世界细胞疾病学术大会首次明确定义了持续性低水平HCG升高,将其表述为血清HCG持续呈低水平升高,时间持续3个月到10年;体格检查及影像学检查均未发现肿瘤存在;多数病例在确诊前曾接受过治疗,但化疗或手术无法使血清HCG水平降低。

  值得注意的是,持续性低水平HCG升高分为假性和两大类,必须鉴别清楚。假性低水平HCG升高可能与检测试剂盒的灵敏度和度有关,患者血清HCG升高,但尿液中通常无法检测到,使用嗜异性抗体可以防止或降低假性HCG水平升高。低水平HCG升高分为三种情况:静止期细胞疾病,垂体来源的HCG和无释的HCG低水平升高。

  谈到持续性低水平HCG的诊治,吕卫国教授介绍了自己的临床经验,指出诊疗过程中务必注意区分和排除假性HCG升高。静止期细胞疾病或无释的HCG升高的患者,进行化疗或子宫切除术等积极治疗的效果并不好,等待是最好的处理方法,应密切随访。患者的血HCG水平在一定程度上反映了疾病的恶性程度。通过简单的尿液检测即可排除假性低水平HCG升高。对于HCG水平很低或处于围绝经期的患者,应考虑HCG有垂体来源的可能,经雌孕激素序贯治疗后HCG水平下降,则可作出垂体来源的诊断。

  除外以上两种情况,则可诊断为静止期细胞疾病或无释的HCG升高,继而给予密切随访。若患者的血清HCG高于215U/L,那么持续性葡萄胎或GTN的可能性大,后续随诊过程中一旦出现GTN表现,应按照GTN治疗。

  妊娠细胞肿瘤是一组与妊娠相关的疾病,“育龄期妇女发生GTN之后能否再妊娠”、“再妊娠时发生GTN几率有多高”、“化疗对卵巢功能的影响多大”、“化疗期间如何卵巢功能”等问题,是GTN患者的几大困扰,也是临床医生倍加关注的问题。

  今天,复旦大学附属妇产科医院妇科主任、红房子GTN MDT团队核心领导人鹿欣教授,为我们解密GTN的生育秘密。

  研究表明,葡萄胎后再次妊娠发生葡萄胎的概率为1.3-2.8%,足月妊娠率高达80%,较为客观;重复性葡萄胎风险为0.7%,鹿教授指出,涉及基因突变的重复性葡萄胎的患者可考虑捐卵受孕,妊娠前进行遗传咨询、基因检测有益,孕期需严密随访。

  对于需要化疗的GTN患者,不同类型化疗药物对卵巢功能损伤不一,损伤的机制复杂,可对正常卵泡、窦卵泡、间质产生不同程度影响,其中烷化剂CTX对卵巢功能影响最大,多药联合化疗者高于单一药物化疗者;另外,化疗导致的卵巢功能损伤与年龄密切相关。因此年龄大于40岁且同时使用CTX或多药联合化疗的患者,卵巢功能将造成双重甚至多重损伤,从而出现闭经或卵巢功能下降。

  因此,对于GTN患者,在可选择的情况下,尽量选用对卵巢功能损伤小的药物,有助于卵巢功能。此外,化疗期间联合使用GnRH有助于卵巢功能及生育能力,虽未列入指南,但已有临床试验证明可行。

  再次妊娠时机如何?鹿欣教授的是:GTN化疗后再次妊娠需间隔至少12个月,若小于6个月再次妊娠,无论是流产率还是母亲并发症率都将明显升高;双胎之一完全性葡萄胎CMCF罕见,更易进展为GTN,活产率仅为17-28%,妊娠期需严密监护产科并发症,危及母体生命时考虑终止妊娠,必要时MDT指导临床,此外,日趋普遍的辅助生殖并不增加GTN的发生。

  鹿欣教授给予的临床指导非常有价值,治愈绝不仅仅是GTN患者治疗的单一目标,生育指导及卵巢功能的会给予患者更有质量的。

  妊娠细胞肿瘤(GTN)是一组以化疗为主的、可以治愈的恶性肿瘤。临床分期和预后评分系统在其诊断、治疗中发挥着十分重要的作用。目前,临床上应用最为广泛的是2000年提出的改良FIGO预后评分系统。但是,经过十几年的临床实践,该系统在某些方面仍然有待进一步完善。

  2019年6月16日,在红房子论坛-妇科肿瘤分论坛中,来自浙江大学附属妇产科医院的谢幸教授,就“GTN的临床分期和预后评分的发展及现状”进行了深入的讨论。

  谢教授首先回顾了GTN评分系统发展的历史和不同评分系统的特点。谢教授认为,由于GTN预后较好,绝大多数患者可实现治愈,因此如今的评分系统对GTN诊治的核心指导意义在于判断患者是首选单药化疗还是联合化疗。

  目前在GTN诊治方面除了应用最多的改良FIGO评分系统外,还有日本分类系统、荷兰分类系统等。各分类系统在参数上存在一定的差异,包括组织学参数的差异和临床参数的差异,这些差异也导致了同一患者在不同的系统中所属的分组可能不同,而这也会进一步导致化疗方案选择的差别。

  另一方面,目前各个评分系统都存在等级不足的问题。以改良FIGO评分系统为例,该系统所基于的循证医学均为回顾性研究,缺乏前瞻性研究资料。因此,该系统在临床应用中存在着一些争议:

  其一,该系统对低危、高危GTN的分层标准是否合理?在该系统中,评分为0-6分者被认为是低危GTN,单药化疗耐药率为25-35%,而这其中70-80%为评分为5-6分的患者。2018年FIGO指南也对5-6分患者首选单药化疗还是联合化疗的问题进行了补充,但目前低危患者使用联合化疗的指征有待进一步明确,完善该指征需要更多的临床资料。

  其二,FIGO评分系统中评分参数较多,近年来有研究提示可以进一步简化,例如协和医院的一项基于1420例GTN患者的回顾性研究表明仅前期妊娠、距离前期妊娠时间、病灶部位、病灶数目和既往化疗失败5个参数即可较好的反应GTN患者的预后。这些问题和争议的解决需要等级更高的临床研究。

  此外,谢教授认为,在现有参数基础上,评分系统中可纳入新的参数,如新的血清学标记物、hCG动态变化情况和超声特征等。

  

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